精准治疗时代肺-分子GPA评分对晚期非小细胞肺癌脑转移预后分析的意义

（吉林省肿瘤医院胸部肿瘤内科，吉林 长春 130000）

肺癌脑转移是最常见的颅内转移性肿瘤，30%～50%的肺癌在疾病的不同阶段出现脑转移，且对化疗和放疗后的预后很差，中位生存期为6个月[1-2]。随着分子生物学技术的发展，NSCLC新的基因突变位点不断被发现。EGFR基因突变和ALK基因融合突变是NSCLC的重要分子亚型。EGFR敏感突变型的NSCLC患者相对于野生型更易发生脑转移，累积脑转移发生率各为39.2%和28.2%[3]。靶向药物的出现给肺癌患者带来希望，携带驱动基因的NSCLC患者接受TKI治疗后脑转移可以得到很好地控制，对于EGFR敏感突变的无症状NSCLC脑转移EGFR TKI单药一线治疗，其中位生存期可长达19个月。在NSCLC患者中，有2%～7%的人伴有ALK基因重排。ALK抑制剂有效降低患者脑转移的风险，无进展生存期及总生存期显著增加[4-5]。本研究探讨影响NSCLC脑转移患者预后的相关因素，利用有效预测模型评价脑转移瘤患者的预后，对比分析新的预测模型肺-分子GPA及GPA模型在NSCLC脑转移中的应用，为NSCLC脑转移预后评估及治疗提供依据。

1 材料与方法

1.1 标本来源：选择2012年1月至2014年1月笔者所在医院收治的初治的非小细胞肺癌伴有脑转移患者80例，进行回顾性研究。经过应用突变特异性扩增系统（amplification refractory mutation system，ARMS）法证实EGFR基因突变，通过Ventana IHC检测出ALK（Ventana）或荧光染色免疫组化（FISH）方法证实。所有患者均接受治疗如全脑放疗（whole brain radiotherapy，WBRT）（30 Gy/3 Gy/10分割）；靶向治疗（吉非替尼，厄洛替尼，克唑替尼等）；靶向治疗联合WBRT；化疗联合WBRT。

1.2 预后分级评分：2008 年Sperduto等建立了一个新预测脑转移瘤生存预后的预后分级评分（graded prognostic assessment，GPA ）系统。2017年Sperduto[6]等在GPA四个因素基础加上EGFR或ALK改变，构成肺-分子GPA评分进行生存的分层分析（表1）。

1.3 统计学分析：所有数据采用SPSS19.0统计软件处理。用Kaplan-Meier方法进行生存率分析，Log-rank检验进行单因素预后分析，Cox回归模型进行多因素预后分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 肺-分子GPA预测指标模型详细参数

2 结果

2.1 患者一般资料比较：选择2012年1月至2014年1月笔者所在医院收治的初治的非小细胞肺癌伴有脑转移患者80例，其中男性42例（52.5%）；年龄＜70岁的36例（45.0%）；肺腺癌70例（87.5%）；KPS评分90～100的 32例（40.0%），＜70的18例（22.5%）；脑转移数目≤4的35例（43.8%）；有如外转移的70例（87.5%）；有基因突变的31例（38.8%）；化疗联合放疗的33例（41.3%）；靶向治疗联合放疗的15例（18.6%），全脑放疗的10例（12.5%），单纯靶向治疗的12例（15.0%），差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 单因素分析：KPS 评分 90～100 分，70～90 分，＜70 分患者的中位生存期分别是 13.5个月、8.5个月及7.0个月且差异有统计学意义（P＜0.01）；脑转移数目（1～4 个）和多发（＞4个）的中位生存期分别为 12.0个月和 9.9个月，统计学有显著性差异（P＜0.05）；无颅外转移和有颅外转移的中位生存期分别为18.0个月和 10.0个月，肺腺癌中有EGFR及ALK基因突变的和无突变的中位生存期为25.6个月和12.3个月，中位生存期在化疗联合放疗组11.5个月；靶向治疗联合放疗组29.0个月，全脑放疗的8.5个月，单纯靶向治疗的26.4个月，差异均有统计学意义（P＜0.01）。观察到患者的KPS 评分、脑转移灶数目、有无颅外器官转移、有无基因突变及不同治疗模式等对生存期有相关性（＜0.05），而性别、年龄、病理类型等对生存期无相关性（P＞0.05）。

2.3 多因素分析结果：按 α＝0.05 标准，运用 Cox 模型逐步法对上述有意义的 4个单因素变量进行多因素分析，其中影响肺癌脑转移预后的主要因素依次为KPS 评分、有无颅外器官转移、有无基因突变（P＜0.01），其中 KPS 评分 90～100 分、无颅外转移、有基因突变是肺癌脑转移的良好预后因素。

2.4 两种预后因素模型总生存期比较。GPA 组中位生存期分别是：GPA评分0～1分组：7.8个月，1.5～2.5 分组9.8 个月，3分组 11.0 个月，3.5～4 分组 12.9 个月，具有统计学意义（P＜0.01）。肺-分子GPA组中位生存期分别是：0～1 分组10.2个月，1.5～2.0 分组18.0个月，2.5～3分组 21.2个月，3.5～4 分组 30.0 个月，具有统计学意义（P＜0.01）。

3 讨论

靶向治疗时代，新的靶向药物的出现尤其TKI能透过血脑屏障，有效的控制脑转移[8-10]。EGFR基因突变和ALK融合突变的非小细胞肺癌较野生型自然病史和预后不同。本研究观察到一般状况评分KPS越低、肿瘤脑转移灶数量越多以及颅外转移灶越多，无基因突变患者生存期越短。近年来靶向药物的不断出现，使驱动基因阳性肺癌的治疗模式逐步改变。WBRT治疗脑转移有一定的疗效，但进行放射治疗后可引起认知功能障碍。靶向药物能透过血脑屏障，不良反应较小，驱动基因阳性者，尤其是EGFR及ALK基因等主要分子亚型中，无明显中枢神经系统症状者WBRT或SRS可推迟，可先进行靶向治疗。脑转移全脑放疗的地位可能出现改变。本研究中观察到驱动基因阳性患者靶向联合放疗或单纯靶向治疗者较化疗联合放疗或单纯WBRT患者生存期明显延长。因此基因突变与生存期有密切相关。肺-分子GPA分值越高，患者生存时间越长。

总之，脑转移瘤为NSCLC常见的晚期表现，尤其在EGFR基因及ALK融合基因突变的患者易出现脑转移，预后差，本研究中观察到肺-分子GPA作为一个新的预后模型，是有用的肺癌脑转移预测模型。