2-氟丙二酸二甲酯的绿色合成工艺

2020-05-25杜友兴

天然气化工—C1化学与化工 2020年2期

杜友兴，何立

（上海康鹏科技股份有限公司研发部，上海 200331）

2-氟丙二酸二甲酯（FMM）是一种重要的含氟有机中间体，广泛应用于医药、农药等领域，如用于合成4,6-二羟基-5-氟嘧啶和5-氟脲嘧啶。5-氟脲嘧啶是一种重要的抗肿瘤药物，也是合成氟代嘧啶类抗肿瘤药物的关键中间体[1,2]；4,6-二羟基-5-氟嘧啶是合成杀菌剂氟嘧菌酯的重要中间体[3]。

2-氟丙二酸二甲酯的合成方法主要有以下几种：1）羰基消去法[4]：以2-氟-3-氧代丁二酸二乙酯为原料，经加热消除羰基制备，反应收率34%。该方法收率过低，且原料难以得到。2）酯化法[5]：以1-乙氧基-1,1,2,3,3,3-六氟丙烷和六氟-1-丙烯为原料，通过氧化、酯化制备，总收率63%～85%。该方法原料难得、价格高，且反应过程中大量使用强酸、强碱，对环境影响较大。3）丙二酸二乙酯直接氟化法[6]：以丙二酸二乙酯为原料，用F2/N2直接反应制备，反应收率为89%。该方法设备要求高，F2毒性大，不适合大规模工业生产。4）氯化、氟化法[7]：以丙二酸二乙酯为原料，经氯化和氟化氢三乙胺盐氟化制备。该方法是目前国内大部分生产厂家采用的方法。其主要缺点是反应设备要求较高，反应生成二氟代丙二酸二酯，影响产品质量和收率，且后处理过程产生大量含氮废水，对环境造成较大污染。5）缩合、氧化法[8]：以氟乙酸甲酯和草酸二甲酯为原料，经缩合、氧化两步反应制备，总收率32.5%。该方法收率较低，且“三废”较多。

为了解决以上工艺存在的问题，作者以氟乙酸甲酯和碳酸二甲酯为原料，在催化剂和碱的存在下反应制备2-氟丙二酸二甲酯。该反应以过量的碳酸二甲酯原料作为溶剂，反应结束后回收的碳酸二甲酯可实现套用。反应路线见图1。

图1 2-氟丙二酸二甲酯合成路线

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

碱催化剂甲醇钾（CH3OK）、甲醇钠（CH3ONa）、钠氢(60%NaH，溶解在矿物油中的)、叔丁醇钾（C4H9OK）、叔丁醇钠（C4H9ONa），CP级，均购自国药上海化学试剂公司，未经过处理直接使用；碳酸二甲酯（DMC)、氟乙酸甲酯（FMA），CP级，购自国药上海化学试剂公司，经分子筛除水，再经短蒸后使用；相转移催化剂四丁基溴化铵（CS-13)，99%，盐城市云峰化工有限公司。

岛津GC-2014C气相色谱仪（日本岛津公司，毛细管柱）；HP6890/5973MSD型气相-质谱联用仪（美国HP公司，EI离子源）；安捷伦1200系列液相色谱仪（美国安捷伦公司）；S312-120W数显电动搅拌器（上海羌强实业发展有限公司）。

1.2 2-氟丙二酸二甲酯的制备

N2保护下，2L反应瓶中加入一定量的碳酸二甲酯720.6g(8.0mol)、按比例加入碱催化剂和相转移催化剂CS-13，控制内温以一定时间滴加氟乙酸甲酯186.0g（2.0mol）。滴加完毕，保温反应30min。滴加98%的浓硫酸调节体系pH=6～7。过滤，滤液测定外标含量，计算得到反应的外标收率。滤液经减压精馏，先回收DMC（可套用到下一批次的反应中），后收集109～112℃（6kPa）馏分，得到2-氟丙二酸二甲酯，气相色谱检测其纯度。GC-MS，m/z(%)：150.0(100)。

2 结果与讨论

2-氟丙二酸二甲酯的合成反应是含有α-氢的氟乙酸甲酯与不含α-氢的碳酸二甲酯之间发生的异酯克莱森缩合反应，除生成产品2-氟丙二酸二甲酯外，还生成氟乙酸甲酯自身缩合的副产物2,4-二氟-3-氧代丁酸甲酯（见图2）。该反应过程受碱的种类与用量、原料配比、反应温度、物料滴加时间等因素的影响，通过单因素实验和正交实验得到了最佳反应条件。实验过程中，通过气相色谱确定产品和杂质含量，通过高压液相色谱测定反应液的外标含量，进而计算反应的外标收率。

图2 产物3和杂质4的生成

2.1 单因素实验

首先，通过单因素实验考察了碱的种类和用量、原料配比、反应温度、物料滴加时间等因素对反应转化率和选择性的影响。

2.1.1 碱的种类对反应的影响

考察了C4H9OK、C4H9ONa、CH3ONa、CH3OK、NaH等5种碱对反应的影响，实验结果见图3。

图3 碱的种类对反应的影响

从图3可知，CH3OK、CH3ONa、C4H9OK作为反应的碱，原料氟乙酸甲酯基本可以转化完全，并且产品的选择性也相对较高。这是因为，克莱森酯缩合反应是一个先亲核加成再消除的反应，碱性强度的不同会导致反应差异，从而导致原料氟乙酸甲酯的转化率和产品2-氟丙二酸二甲酯的选择性不同。然而，叔丁醇钾作为反应的碱，可能发生酯交换的副反应生成多种酯类副产物，导致后续分离困难。而甲醇钾作为反应的碱，其稳定性较差且价格较贵，因此，选择甲醇钠作为反应的碱进行研究。

2.1.2 甲醇钠用量对反应的影响

考察了甲醇钠用量对反应的影响，实验结果见图4。

图4 碱的用量对反应的影响

由图4可知，原料氟乙酸甲酯的转化率随甲醇钠用量的增加而增加，产品2-氟丙二酸二甲酯的选择性先随甲醇钠用量的增加而提高，后又随甲醇钠用量的增加而有所降低。当n(FMA):n(CH3ONa)=1:1.0～1:1.1时，反应的转化率和选择性均较高。因此，在下一步的正交实验中，选择该配比范围进行进一步的实验。

2.1.3 原料配比对反应的影响

根据反应机理，反应体系中氟乙酸甲酯的浓度会影响产品2-氟丙二酸二甲酯的选择性。因此，选择合适的原料配比，降低氟乙酸甲酯浓度，对于减少副反应、提高FMM的选择性具有重要作用。以CH3ONa作为反应的碱，改变FMA和DMC物质的量之比，考察了原料配比对反应的影响，实验结果如图5。

图5 原料配比对反应的影响

从图5可见，原料氟乙酸甲酯的转化率随DMC用量的增加而增加，产品2-氟丙二酸二甲酯的选择性先随DMC用量的增加而提高，后又随DMC用量的增加而有所降低。当n(FMA):n(DMC)=1:4时，反应的转化率和收率均较高。

2.1.4 反应温度对反应的影响

由于本反应体系存在平行副反应，需要考察反应温度对平行反应选择性的影响。因此，考察了以CH3ONa作为反应的碱时反应温度对反应的影响，实验结果见图6。

图6 反应温度对反应的影响

从图6可见，原料氟乙酸甲酯的转化率随反应温度升高而增加，产品2-氟丙二酸二甲酯的选择性先随反应温度升高而提高，后又随反应温度升高而有所降低。根据反应机理，本反应为异酯缩合，相对低的反应温度有利于异酯缩合，而反应温度过低，反应速度慢，会导致反应选择性变差。温度过高，焦油增加。在本实验中，较佳的反应温度是80℃。此时，反应的转化率和选择性均较高。在下一步的正交实验中，将对反应温度的影响作进一步的验证。

2.1.5 物料滴加时间对反应的影响

考察了物料滴加时间对反应的影响，实验结果如图7所示。

图7 物料滴加时间对反应的影响

由图7可见，原料氟乙酸甲酯的转化率随物料滴加时间增加而增加，产品选择性先随物料滴加时间增加而提高，后又随物料滴加时间增加而有所降低。这是因为，滴加太快，氟乙酸甲酯来不及与CH3ONa反应，体系内氟乙酸甲酯的浓度过高，导致选择性变差，而滴加太慢，会导致焦油变多。在本实验中，较为适宜的原料滴加时间为3.0h，这将在正交实验中进行进一步的验证。

2.2 正交优化实验

为了更准确地确定反应的最佳条件，在单因素实验的基础上，以n(FMA):n(CH3ONa)（A）、n(FMA):n(DMC)（B）、反应温度（C）、物料滴加时间（D）为因素，反应的外标收率为指标，选用L9(43)表进行正交实验设计，实验结果见表1。

表1 正交试验结果与分析

正交实验结果表明，最佳工艺条件组合为：n(FMA):n(DMC):n(CH3ONa)=1:4:1.05，反应温度80℃，物料滴加时间3.0h。按照最佳工艺条件进行了三次平行实验，收率分别为74.2%、74.1%和74.3%，平均收率为74.2%。将三次平行试验的反应液用98%的浓硫酸中和至pH=6~7，过滤，滤液精馏后得到回收的碳酸二甲酯和产品FMM，产品FMM收率71.0%，纯度99.2%（气相色谱检测）。