新型冠状病毒肺炎合并糖尿病酮症酸中毒的临床诊治

董 坤， 任会会， 杨 雁， 鹿 斌

1. 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，武汉 430030 2. 复旦大学附属华山医院内分泌科，上海 200040 3. 复旦大学内分泌糖尿病研究所，上海 200040

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)是一种人群普遍易感的传染性疾病，短期内已急剧扩散至全球各地，其中大部分危重症患者是合并多种基础疾病的中老年患者[1-2]。研究表明约5.7%～5.9%的轻型或普通型COVID-19患者合并糖尿病，危重型患者合并糖尿病的比例则高达22.2～26.9%[3-4]。这可能与糖尿病患者免疫功能失调以及免疫细胞活性下降相关[5-6]。此外高血糖状态及由此产生的自由基和炎症因子可导致肺通气和弥散功能障碍[7]。因此，糖尿病患者罹患肺炎的风险显著增加，从而导致危重型COVID-19合并糖尿病的比例大大增加。

糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病常见的急性并发症之一，临床以高血糖、高血清酮体和代谢性酸中毒为主要表现。DKA 常见的诱因包括急性感染、降糖药物不适当减量或突然中断、饮食不当等。我团队1周内连续发现3例COVID-19危重型患者并发DKA昏迷，且预后极差甚至死亡。因此，本研究拟对该3例合并DKA的危重型COVID-19患者的临床特点和治疗进行探讨，以期为后续COVID-19治疗中预防和治疗DKA提供借鉴。

1 病例资料

1.1 病例1 患者男，78岁，因COVID-19于2020年2月11日入住ICU。既往2型糖尿病病史，近期用药中断。入院体格检查：体温 36.0℃，脉搏121次/min，呼吸43次/min，血压152/72 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血氧饱和度(SpO2) 88%。

入院后实验室检查如表1，主要表现为血象高、心肌酶谱急剧升高、炎症因子指标高、凝血功能障碍，同时伴有高血糖及酸中毒。咽拭子检测新型冠状病毒(SARS-CoV-2)核酸阳性。肺部CT提示肺部感染(图1A)。初步诊断为：2型糖尿病DKA合并COVID-19 (危重型)；心肌损伤，存在暴发性心肌炎可能。入院后给予抗感染(先后予以头孢呋辛钠、美罗培南、万古霉素)、抗炎(甲泼尼龙40 mg 1次/d 静脉滴注 )、调节免疫(丙种球蛋白)、抗凝(低分子肝素)、降糖(皮下注射胰岛素)、无创呼吸机辅助通气等治疗，监测患者血糖逐渐升高，多次超过20 mmol/L，静脉血糖最高达38.82 mmol/L，酸中毒还未能积极纠正时，患者突然出现心脏骤停，经抢救无效死亡。死亡原因考虑：(1)严重酸中毒导致心脏骤停；(2)呼吸衰竭。

1.2 病例2 患者女，62岁，因“发热、咳嗽1周余”于2020年2月14日入住ICU。既往有2型糖尿病、高血压病病史，近期药物治疗中断。入院体格检查：体温38.0℃, 脉搏99次/min，呼吸20次/min，血压114/80 mmHg，SpO291%。患者神志欠清。入院后实验室检查提示：血象高、高血钾、炎症因子指标升高，伴高血糖以及酸中毒。咽拭子检测SARS-CoV-2核酸阳性。肺部CT检查提示，右肺感染、双侧胸腔积液伴两肺膨胀不全(图1B)。初步诊断为：2型糖尿病DKA合并COVID-19(危重型)；高血压(具体分级不详)；高钾血症。入院后予以调节免疫(丙种球蛋白)、抗炎(甲泼尼龙40 mg 1次/d静脉滴注 )、吸氧(鼻导管给氧气)、降糖(胰岛素静脉泵)。2月17日患者面罩吸氧下，SpO2维持在97%左右。复查结果提示患者出现严重肝功能不全(谷草转氨酶 933 U/L、谷丙转氨酶 395 U/L、总胆红素 31.3 μmol/L)、凝血功能严重障碍(凝血酶原时间 61.1 s、国际标准化比值 6.97，纤维蛋白原 0.82 g/L，凝血酶时间 21.9 s，D-D二聚体定量12.94 μg/mL)、电解质紊乱(钾 6.52 mmol/L，钠 129.8 mmol/L，氯 91.5 mmol/L，磷 3.85 mmol/L，镁 1.82 mmol/L，且伴有高血糖(静脉血糖35.08 mmol/L)。根据复查结果予以胰岛素静脉泵降糖、补液、碳酸氢钠等治疗。患者于当日突然出现心跳、呼吸骤停，经药物抢救无效后死亡。本例患者死亡原因考虑为：(1)DKA；(2)高钾血症；(3)心跳骤停；(4)呼吸循环衰竭。尽管患者基础疾病多，且肺部原发病严重，但DKA所导致的血液浓缩出现高钾血症、酸中毒等可能是死亡的主要因素。

1.3 病例3 患者女，33岁，因“畏寒、纳差2 d”于2020年2月10日入住隔离病房。既往糖尿病病史6年，有糖尿病家族史，清醒后自诉为“2型糖尿病”，入院后查C肽为0.13 ng/mL，既往治疗方案为胰岛素强化治疗加二甲双胍，目前临床考虑为1型糖尿病可能。

体格检查: 体温最高达36.5℃，脉搏75次/min，呼吸15次/min，血压99/53 mmHg，SpO2100%，神志模糊。咽拭子检测SARS-CoV-2阳性。肺部CT提示双肺感染(图1C)。入院后实验室检查提示血象极高(伴血液浓缩)、胰腺损伤标志物升高，伴高血糖及酸中毒。患者入院后突然出现昏迷伴血压下降，考虑为低血容量性休克、DKA，予抗病毒(阿比多尔)、抗感染(亚胺培南/西司他丁钠、万古霉素)、抗炎(甲泼尼龙40 mg 1次/d，静脉滴注 3 d )、补液、胰岛素静脉泵控制血糖、纠酸(碳酸氢钠)、升压(去甲肾上腺素)等治疗。经上述治疗后，患者血象稍缓解、血糖暂平稳，但血压仍然低。后监测患者血气仍提示严重酸中毒，且在胰岛素静脉泵降糖下患者血糖仍波动大(最高静脉血糖达31.66 mmol/L)。患者仍处于昏迷状态，酸中毒严重伴高钠高氯血症，以及胰腺炎可能。考虑患者：(1)危重型COVID-19；(2)DKA至昏迷；(3)脓毒血症性休克；(4)肾前性肾功能不全；(5)急性胰腺炎可能。转入ICU治疗，转入后按照DKA和肺炎同步治疗的原则，予以积极补液、降糖(胰岛素静脉泵后血糖平稳后改为三短一长的降糖方案)、补钾、抗感染、抑酶等治疗。后患者神志清楚，血糖平稳且酸中毒得到纠正，转入普通病房进一步治疗。

表1 3例COVID-19 合并DKA患者的实验室检查结果

图1 合并DKA的危重型COVID-19患者胸部CT影像

2 讨 论

COVID-19是一种传染性极强的肺炎[8-9]，无症状携带者亦可能具有较强的传染性[10]。SARS-CoV-2主要累及呼吸道表皮细胞[11]。其病原体与导致人类严重急性呼吸系统综合征(SRAS)病毒的相似度约为79%，与中东呼吸系统综合征(MERS)病毒的相似度为50%[12-13]。尸检提示肺部损伤明显，主要损伤远端肺泡，以炎性病变为主，肺泡内可见大量黏稠的分泌物，并可见纤维条索[14]。COVID-19的临床表现不具有特异性，主要的临床表现包括发热、咳嗽，同时可伴有呼吸困难、乏力、肌肉酸痛、纳差等[3,15]。与SARS相似，至今并没有特效的药物，主要以支持治疗为主，因此基于并发病及和合并症的相关治疗尤为重要。

2.1 患者诊治要点 在笔者单位治疗COVID-19的ICU病房中，1周内连续出现3例COVID-19合并DKA昏迷的患者，该病具有起病急促隐匿、病情进展快、病情危重等特点(图2)，应积极总结临床特征，以利于临床对COVID-19诊治期间DKA的防治。既往研究同样发现糖尿病合并SARS、甲型H1N1流感病毒或MERS病毒导致重症感染及死亡率显著增加[5,16-18]。本文中2例患者为2型糖尿病，1例患者考虑1型糖尿病可能。年龄偏大的2例患者分别在ICU抢救3、4 d后死亡。年轻的女性患者自入院4 d后因病情加重即转入ICU进一步治疗。因此对合并糖尿病的COVID-19患者，特别是危重型时如何有效衔接既往糖尿病治疗方案极为重要，危重型患者常为老年人，且因传染病性质无家属陪同，既往的治疗方案不详或中断常造成严重血糖问题；应该早期甄别是否合并DKA，尤其应注意COVID-19所导致的乏力、意识模糊、呕吐、脱水以及呼吸频率增快等症状可能会掩盖DKA的临床表现，进而导致DKA的诊断和治疗的延迟。因此，临床尤其需要注意多尿、呼吸有酮味等特征性临床表现并及时结合实验室检查。

图2 患者临床特征、诊治流程及疾病转归

2.2 高血糖的管理 上述3例患者治疗高血糖的过程中即便使用了静脉胰岛素，血糖仍然波动过大，酸中毒顽固难以短期内纠正。究其原因可能与以下因素有关：(1)患者病情均极为严重，酸中毒明显。(2)患者病情危重不能正常规律进食，营养支持以静脉补液为主，且SARS-CoV-2可累及胃肠道导致消化吸收功能障碍，且长期卧床消耗减少，因此导致血糖波动过大。(3)治疗过程中为减少渗出以及炎症反应，予以糖皮质激素可导致血糖急剧升高及波动，因此糖皮质激素在治疗COVID-19合并糖尿病的患者中尤其应该严格把握指征。(4)感染本身可导致血糖升高[19]，机体在应激状态下，如肾上腺素、糖皮质激素等分泌增多，均可导致血糖升高。(5)SARS-CoV-2致病的重要机制是与血管紧张素转换酶2(ACE2)相结合后导致感染。ACE2蛋白在胰岛中亦有表达，SARS-CoV-2可能与SARS相似[20]，通过与胰岛中ACE2蛋白相结合，进而损伤胰腺功能导致血糖升高[21]。(6)SARS-CoV-2可累及心脏导致心肌炎发生，本文病例1心肌酶谱急剧升高可能并发心肌炎，引起心功能受损，因此导致大量补液等治疗方案受限。

COVID-19合并DKA患者的病情进展迅速，容易危及生命。因此对于合并糖尿病的COVID-19患者，入院后应该积极规律监测血糖，若血糖过高应即刻完善血气分析、尿酮体、血酮等相关检查，如出现血糖显著升高时，应请内分泌科医生有效衔接糖尿病治疗方案。对于入院时已经神志不清或昏迷的患者，在不能从家属获得准确的既往病史信息时，早期应该规律监测血糖合理治疗。此外，在ICU救治的COVID-19合并DKA患者，更加应该密切监测血糖，且需要关注血气分析、血尿酮体等结果。

2.3 酸中毒的处理要点 本文3例患者均表现为严重酸中毒，2例死亡患者均出现心脏骤停，可能与严重的酸中毒相关。应该尽早予以积极补液同时给予静脉胰岛素为主的降糖方案。此外COVID-19重型患者常为老年人，同时冠状病毒可累及心肌，因此在合并心功能不全的DKA患者中，可予以鼻饲管行补液治疗，以免出现心衰。患者因病情需要采用糖皮质激素治疗时，应严格把握激素治疗指征，如肺部严重渗出、高热等，治疗过程中密切关注患者肺部病灶变化的情况，若肺部情况好转，应该及时调整激素剂量，总体控制激素使用的剂量和时间。值得注意的是，撤退激素时可能导致低血糖发生，因此需要实时调整胰岛素剂量。

此外，对酸中毒的处理是整个治疗过程中尤为重要的环节，呼吸衰竭、重症感染以及糖皮质激素治疗等均可能加重酸中毒。综合考虑传统的纠正酸中毒指征以及复旦大学附属华山医院李圣青教授所提出的“治疗关口前移”的观点，若患者具备休克指征、酸中毒经补液后仍不能纠正，即便血气pH值高于6.9仍可考虑予以碳酸氢钠纠酸治疗。同时针对重症患者补液量的管理，在ICU病房中可考虑采用PICCO容量监测仪精细化调控。对积极治疗后酸中毒仍难以纠正、内环境严重紊乱的患者，可考虑使用连续性肾脏替代治疗(CRRT)改善酸中毒、降低血糖、清除炎症因子。总之，DKA会加重COVID-19病情，而COVID-19重型患者病情进展快、死亡率高，因此在对COVID-19重型患者的治疗中，在保证组织氧供的前提下应积极地纠正酮症和酸中毒。

综上所述，危重型COVID-19合并DKA具有起病急骤、病情进展快、代谢紊乱严重、以及预后较差等特点。及时及早地预防和辨别DKA、尽早干预以及精细化地调整治疗方案对病情的转归至关重要。