中枢神经系统Rosai-Dorfman病4例临床病理分析

宋 坤，王 娟，柴 学，朱海青

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy, SHML)，于1965年由Destombes[1]首次描述，并在1969年被Rosai和Dorfman认可为独特的临床病变[2]。文献报道43%的病例有结外受累，其中不足5%的病例累及中枢神经系统，临床罕见[3]。中枢神经系统RDD由于发病罕见、组织形态复杂及背景纤维胶原化的影响，极易误诊。本文现报道4例中枢神经系统RDD，分析其临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断、治疗及预后，并复习相关文献，旨在提高病理与临床医师对其的认识水平，避免误诊。

1 材料与方法

1.1 材料 回顾性分析2011～2018年南京医科大学附属脑科医院诊治的4例中枢神经系统RDD的临床病理资料。

1.2 方法 手术切除标本均经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，镜下观察。免疫组化染色采用SP两步法。所用一抗S-100、CD68、vimentin、CD1a、EMA、CD3、CD20、κ、λ、IgG4、IgG、BRAF V600E及二抗均购自北京中杉金桥公司。IgG4和IgG阳性细胞计算是选择阳性细胞高度密集的区域，从3个高倍视野内计算阳性细胞的总数，然后计算出平均值。

2 结果

2.1 临床特点 4例RDD中男性2例，女性2例，年龄31～73岁，平均48.75岁。其中2例为多发性，2例单发，均为颅内病变，未发现其他系统有相同病变。MRI检查示：例1呈等T1、等T2信号，例2呈等T1、略短T2信号，例3稍短T1、稍短T2信号，例4呈等T1、等T2信号；4例增强后均明显强化，其中例1和例4可见脑膜尾征(图1)。临床症状表现为头痛、头晕、呕吐、视力下降、行走不稳等。4例患者均行手术全切或次全切除术，术后随访6～93个月，除1例失访外，均存活，未见复发或转移。例1术后4年行2次伽玛刀治疗残余病变，效果良好，病变缩小(表1)。

2.2 病理检查 眼观：肿瘤均为实性，切面灰白色，质地韧，部分有包膜。镜检：低倍镜病变区域呈淡染区与深染区组成的“明暗相间”不规则分布(图2A)。高倍镜下，淡染区为结节状分布的组织细胞，组织细胞增生，细胞呈卵圆形或多边形，胞界不清，体积偏大，细胞质丰富，淡染或嗜伊红色，细胞核核型不规则，空泡状，核仁可见。有3例细胞质内可见被吞噬的淋巴细胞及浆细胞(图2B)，其中1例还可见吞噬红细胞。深染区主要为大量浆细胞、淋巴细胞。浆细胞分化成熟，其中2例可见淋巴滤泡形成。背景均见大量纤维化及胶原化。有1例间质中及细胞胞质内还可见嗜伊红小体。有1例病变区与脑组织界面不清，可见病变侵犯脑实质。

2.3 免疫表型 组织细胞表达S-100(图3A)、CD68、vimentin，不表达CD1a、BRAF V600E。浆细胞表达EMA，淋巴细胞表达CD3、CD20。κ和λ标记，浆细胞均呈阳性，显示多克隆性。4例均行IgG4(图3B)、IgG(图3C)标记，IgG4绝对值分别为48.3个/HPF、25个/HPF、4.6个/HPF、61.7个/HPF，IgG绝对值分别为190个/HPF、110个/HPF、38.3个/HPF、253.3个/HPF，其IgG4/IgG分别为25.4%、22.7%、12%、24.3%，均<40%。

2.4 病理诊断 4例最终诊断为Rosai-Dorfman病。其中2例曾误诊为富于淋巴浆细胞型脑膜瘤。

表1 4例中枢神经系统RDD患者的临床资料

①②A②B③A③B③C

图1 增强后显著强化，可见脑膜尾征 图2 A.低倍镜示“明暗相间”不规则分布；B.组织细胞吞噬淋巴细胞、浆细胞 图3 A.组织细胞S-100阳性；B.IgG4阳性；C.IgG阳性，SP两步法

3 讨论

RDD是一种罕见的、好发于年轻人的、伴有非特异性全身症状的自限性巨大颈淋巴结病。淋巴结外的RDD通常累及皮肤、鼻旁窦、软组织、骨、唾液腺及口腔，不足5%的病例累及中枢神经系统[3]。中枢神经系统的RDD好发于40～50岁男性。临床表现与肿瘤位置有关，通常表现为癫痫、头痛、神经缺陷及瘫痪，罕见的累及鞍上的RDD表现为垂体功能障碍。90%的颅内肿瘤有软脑膜受累，使得它们在临床和影像上易与脑膜瘤混淆[4]。本组4例RDD中男女比为1 ∶1，平均年龄48.75岁。临床表现为头痛、头晕、呕吐、视力下降、行走不稳，无发热、体重减轻等全身症状。影像学MRI检查发现2例多发，2例单发，T1WI、T2WI呈等信号或短信号，增强后均明显强化，其中2例可见脑膜尾征，3例诊断为脑膜瘤。另有一些位于脑实质的RDD也有报道，脑实质RDD的临床和影像特点易与淋巴瘤、肉芽肿、胶质瘤、转移癌甚至血肿等混淆[5]。最终需要行手术切除标本的病理检查明确诊断。

中枢神经系统RDD大体观与脑膜瘤相似，呈灰白色，质地韧，部分有包膜。镜下组织形态与淋巴结RDD病变相似。可见片状或结节状分布的组织细胞及灶状分布的淋巴细胞及浆细胞，使其在低倍镜下显示出“明暗相间”的组织结构。组织细胞胞界不清，胞质丰富嗜伊红或淡染，核仁可见。淋巴结RDD的组织细胞内常可见完好成熟的淋巴细胞和浆细胞，即“伸入运动”，在中枢神经系统中却相对少见。本组4例中有3例可见明确的“伸入运动”，仔细寻找易找及。纤维组织增生及胶原化是其另一特点，但大量的纤维组织增生会掩盖组织细胞的典型形态，造成误诊。借助免疫组化S-100标志物，可以很好地将组织细胞显示出来，其是RDD组织细胞特异性标志物。另外组织细胞还可表达CD68、vimentin、CD11c、MAC387，不表达CD1a。淋巴细胞表达CD3和CD20，显示出T细胞和B细胞混合性的淋巴背景，同时κ和λ染色显示浆细胞呈多克隆性。其中1例显示病变区与脑组织界面不清，可见病变侵犯脑实质，与印洪林等[6]报道的病例相似，其与预后是否相关，尚未发现相关文献报道，还有待进一步随访验证。

Forest等[7]报道了3例RDD，其中2例首次病理诊断时误诊，1例误诊为炎性假瘤，另1例误诊为神经鞘瘤，8年后复发再次误诊为富于淋巴浆细胞型脑膜瘤。Andriko等[8]报道的11例中枢神经系统RDD中首次病理诊断误诊了6例。可见中枢神经系统RDD由于发病罕见、组织形态复杂及背景纤维胶原化的影响，极易误诊。

表2 与RDD相关鉴别诊断免疫组化标记

在病理诊断工作中中枢神经系统RDD需与以下肿瘤及病变进行鉴别诊断。(1)富于淋巴浆细胞型脑膜瘤：中枢神经系统RDD从临床及影像上常与脑膜瘤混淆，而病变大体观与脑膜瘤也十分相似，常与硬膜粘连。由于大量纤维组织增生及胶原化使其掩盖了组织细胞及“伸入运动”等RDD所特有组织学特点，此时易误诊为富于淋巴浆细胞型脑膜瘤，但通过免疫组化标记S-100、CD68、EMA，有助于鉴别诊断。组织细胞表达S-100、CD68，而脑膜皮细胞表达EMA。在判断免疫组化标记阳性细胞要特别谨慎，虽然EMA是脑膜瘤特异性标记，但是浆细胞同样可以表达，此时需要鉴别究竟是脑膜皮细胞阳性还是浆细胞阳性。S-100在脑膜瘤中脑膜皮细胞也可以有灶性甚至成片表达，所以仍需仔细观察HE染色的镜下形态，找到RDD组织形态特点的蛛丝马迹。我们有2例被误诊，就是由于对RDD中的组织细胞认识不足加上背景大量胶原化的影响，将EMA阳性的浆细胞误判为EMA阳性的脑膜皮细胞。(2)朗格汉斯组织细胞增生症：其主要组织形态为朗格汉斯组织细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞及数量不等嗜酸性粒细胞在病变组织内浸润。RDD的组织细胞无分叶状结构及核沟，另外也无像朗格汉斯组织细胞增生症那样明显的嗜酸性粒细胞浸润。虽然免疫组化标记朗格汉斯组织细胞也表达S-100，但是RDD不表达CD1a是其主要鉴别要点。本组有1例病变位于鞍上及额部，镜下显示胶原化的背景，成片分布的组织细胞伴淋巴细胞及浆细胞浸润，可见少量散在的嗜酸性粒细胞及中性粒细胞，初诊时首先考虑RDD。因为朗格汉斯组织细胞增生症通常可见大量嗜酸性粒细胞浸润，而且本例病变组织细胞的核沟也不明显，仅将朗格汉斯组织细胞增生症列为鉴别诊断之一。免疫组化标记组织细胞表达CD1a和S-100，因此结合免疫组化结果最后诊断为朗格汉斯组织细胞增生症。可见当朗格汉斯组织细胞增生症嗜酸性粒细胞浸润不明显，同时伴有胶原化的背景时，易与RDD混淆。此时免疫组化可协助诊断。另外曾有报道称朗格汉斯组织细胞增生症存在BRAF V600E突变，而RDD尚未发现有此突变，所以对于形态及免疫组化标记不太明确的病变组织可行基因检测以鉴别两者[9]。但最近有报道指出RDD也存在BRAF V600E突变[10]。本组4例RDD进行了BRAF V600E免疫组化染色，结果均显示阴性。所以对于这两类同属于组织细胞增生性病变是否有相同的BRAF基因突变，还有待进一步研究。(3)颅内浆细胞瘤：浆细胞瘤缺乏结节状分布的组织细胞，RDD的浆细胞是多克隆，浆细胞瘤的浆细胞是单克隆，标记κ和λ可鉴别两者。(4)颅内浆细胞性肉芽肿：其是与脑膜相关的良性炎性病变，伴有纤维化，浆细胞是多克隆的，背景呈混合性的炎症细胞浸润，缺乏S-100阳性的组织细胞及“伸入运动”。(5)IgG4相关性肥厚性硬脑膜炎：是近年来发现的IgG4相关性疾病(IgG4-RD)累及中枢神经系统的一种表现形式，镜下表现为致密淋巴浆细胞浸润、明显纤维化及闭塞性静脉炎，血清IgG4、IgG升高。免疫组化显示IgG4阳性浆细胞>10个/HPF，IgG4/IgG>40%，无S-100阳性的组织细胞(表2)。

由于RDD和IgG4-RD中均存在较多浆细胞，故两者间是否存在相关性引起大家的关注。Liu等[11]研究发现RDD中IgG4阳性的浆细胞数量以及IgG4/IgG的比例均低于IgG4-RD，没有明确证据表明两者之间有相同的发病机制。本组4例中有3例IgG4阳性浆细胞>10个/HPF，但IgG4/IgG的比例均小于40%，低于IgG4-RD中IgG4/IgG比例的诊断标准[12]。但陶娟等[13]报道1例脑膜RDD伴有IgG4阳性浆细胞增多，其IgG4阳性细胞数及IgG4/IgG比例均达到IgG4-RD的标准，并且在IgG4-RD病理诊断共识[12]中也提到IgG4阳性浆细胞增多可出现在RDD中。这两种疾病是否属于同一疾病谱系，还有待进一步研究。

目前RDD尚无有效的预防及规范化治疗方案。手术切除是RDD的首选治疗，尽量彻底清除病变，以减少复发的危险。对于手术无法全部切除或者复发的病例，术后可以行辅助治疗，如放疗、激素治疗及化疗，但疗效仍不确定[14]。本组4例患者，仅1例单发病变行全切除术，其余因病变的多发性或部位的原因均行部分切除术。1例多发性患者术后4年行2次伽玛刀放射治疗，病变缩小。本组除1例失访外，其余3例均未出现复发及转移。虽然RDD生物学行为是良性的，预后良好，但也曾有位于脑干的致命性RDD报道，患者死于呼吸抑制[15]。

中枢神经系统RDD因其临床罕见，术前常被误诊为脑膜瘤，而其病理组织学形态又易与其他肿瘤混淆。因此，要提高对此类病变的认识及诊断的正确率。