盐酸阿比多尔临床药理学综述

单 慧，王 倩，张雪媛，张 灿，陈军霞，彭悦颖，胡子鉴，吕 承

盐酸阿比多尔（arbidol hydrochloride）是由前苏联药物化学研究中心研制的非核苷类广谱抗病毒药物[1]，于1993年在俄罗斯首次上市，具有增强免疫功能作用，可用于预防和治疗成人及儿童急性呼吸道病毒感染[2]。阿比多尔具有独特的药理作用和较好的安全性，其疗效已得到临床验证[3]，于2006 年在中国获准上市，用于治疗甲型、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。多项研究证明阿比多尔在体内、体外对多种病毒具有抑制作用[4-5]，包括甲型、乙型和丙型流感病毒、SARS（severe acute respiratory syndrome）病毒、禽流感病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒以及乙型和丙型肝炎病毒等[6-7]。对于当前暴发的2019冠状病毒病（COVID-19），2020年3月4日，国家卫生健康委员会将阿比多尔（成人200 mg，每日3次）增加到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，用于治疗COVID-19。为此，本文综述了阿比多尔的临床前研究、人体药动学特征和临床研究，供临床应用参考。

1 临床前研究

1.1 作用机制

阿比多尔可通过抑制病毒增殖和增强人体免疫功能的双重机制发挥抗病毒作用。

阿比多尔通过靶向血凝素（HA），抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合阻断病毒进入靶细胞，进而抑制病毒的复制[8]。Kadam等[9]发现了阿比多尔抑制流感病毒的结构基础，阿比多尔结合在HA三聚体茎的疏水孔腔中，发挥分子胶的作用，稳定HA的预融合构象，从而抑制与膜融合相关的大构象重排，发挥抗病毒作用。

另外，阿比多尔可通过调节机体非特异性免疫、促进产生干扰素、调节炎性因子释放和激活吞噬细胞发挥抗病毒作用。研究表明免疫力基线值较低的患者接受阿比多尔治疗后，免疫学指标（CD4、CD8淋巴细胞，B淋巴细胞，血清免疫球蛋白水平）有所改善[10]。提示阿比多尔对流感病毒具有很高的预防和治疗作用，可预防流感后并发症，降低流感后患者慢性病恶化的发生率。

1.2 临床前药效

国内外已有多项研究表明阿比多尔具有广谱的抗病毒作用[5，11-13]。Leneva等[13]研究显示，阿比多尔可抑制人甲型、乙型和丙型流感病毒（H1N1、H2N2、H3N2）的增殖（IC50：2.5～16.0 mg/ L），其抑制作用强于其他抗病毒药（金刚烷胺、利巴韦林和奥司他韦），并且对金刚乙胺耐药的病毒株也有抑制作用。Leneva等[14]另一项研究显示阿比多尔对甲型流感病毒的18种临床分离株均有抑制作用[EC50：（8.4±1.1）～（17.4±5.4）µmol/ L]，且未发现对阿比多尔耐药的分子标志物。

阿比多尔在体外对多种有包膜和无包膜的DNA、RNA呼吸道病毒均有抑制作用，Sh i等[12]研究显示，阿比多尔对有包膜病毒[甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）]比无包膜病毒[人类鼻病毒（HRV 1 4）、7型腺病毒（Ad V-7）]更敏感。对DNA病毒（Ad V-7）的抑制仅在感染后给药有效，而对RNA病毒无论在感染前期、中期还是后期均有效。另有研究表明，阿比多尔对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）（EC50：7.52 μmol/ L）、SARSCo V病毒（EC50：13.42 μmol/ L）、埃博拉病毒（EC50：2.7 μmol/ L）、脊髓灰质炎病毒3型（EC50：4.1 μmol/ L）、人类疱疹病毒8（EC50：1.6 μmol/ L）、乙肝病毒（EC50：17.9 μmol/ L）的增殖均有抑制作用[3，15-17]。

阿比多尔的抗病毒作用具有细胞类型依赖性。Fi nk等[18]研究显示，阿比多尔在非洲绿猴肾细胞（Ve r o）上对黄病毒有明显的抑制作用[EC50：（10.57±0.74）～（19.16±0.29）μmol/ L]，但在感染的猪肾脏细胞（PS）、人神经母细胞瘤细胞（UKF-NB-4）、人脑皮质星形胶质细胞（HBCA）以及人肝癌细胞（Huh-7）未观察到抗病毒效应，阿比多尔这种在不同细胞系的抗病毒效应强度大小不同的特点可为将来构建其不同抗病毒活性的体内药效学模型起指导和参考作用。

1.3 临床前安全性

临床前动物毒理实验结果表明阿比多尔具有良好的毒理安全性。在急性毒性实验中，小鼠的LD50为340 mg/kg（灌胃给药），大鼠和豚鼠的最大耐受剂量（MTD）均大于3 000 mg/kg（灌胃给药）。在长期毒性实验中，大鼠连续灌胃给药6个月（100～125 mg/kg）、豚鼠连续灌胃给药2 个月（100～125 mg/kg）、兔连续灌胃给药2个月（50 mg/kg）、犬连续灌胃给药6个月（25 mg/ kg）均未见明显毒性反应。生殖毒性实验显示阿比多尔对大鼠无致畸作用。体内外的遗传毒性实验显示阿比多尔无致突变作用，综合以上实验结果提示阿比多尔具有较好的毒理安全性[19]。

1.4 组织分布

刘晓[20]报告的一项阿比多尔在大鼠体内的药动学研究结果显示阿比多尔在体内分布迅速且广泛，给药5 mi n后，各组织脏器中即可检测到较高的药物浓度。受给药方式的影响，药物浓度的最大值出现在胃、小肠、大肠等消化道主要器官中，其次为肺、脾和肝等药效作用发挥的靶器官，生殖器官中的药物浓度较低。也可在脑中检测到阿比多尔，证明该药物可以透过血脑屏障，并且相同时间点药物的组织浓度普遍高于血浆浓度，提示阿比多尔具有较强的组织亲和性和在主要的靶器官肺部发挥其抗病毒肺炎药理作用的优势。根据此项研究的数据绘制了柱状图，见图1。

图1 大鼠灌胃54 mg/kg 阿比多尔在不同时间点、各个器官的药物浓度

2 临床研究

2.1 临床药动学

2.1.1 吸收和分布 Sun等[21]在国内开展了一项12名健康受试者中进行的随机、开放、两周期的阿比多尔单次（200 mg、400 mg、800 mg）和多次（200 mg，3次/d，连续7 d）口服给药的药动学研究；阿比多尔胃肠道口服吸收迅速，单次给药后的Cmax分别为 0.70 mg/L、1.24 mg/ L和2.16 mg/L，tmax分别为0.54（0.25～0.75）h、0.63（0.50～1.00）h和0.58（0.50～0.75） h，平均A U C0-last分别为3.27 mg·h/L、5.81 mg·h/L和12.72 mg·h/L，Vd分别为1 241.39 L、1 536.50 L和1 588.08 L，表明阿比多尔在健康成人体内广泛分布，单次给药A U C0-last和Cmax与剂量成比例增加。多次给药组Cmax,ss平均值为 0.41 mg/L，tmax为0.83 （0.25～3.00） h，蓄积指数为 1.12。与单次给药相比，多次给药后的Cmax相对较低，体内药物滞留时间长。统计分析结果显示，单次给药200 mg和多次给药200 mg后的Cmax、AUC0-last和A U Cinf有显著差异（P＜0.05）。在中国健康成年受试者中，阿比多尔单次给药呈线性药动学特征，多次给药略有蓄积，药动学无显著性别差异。

2.1.2 代谢和排泄 Deng等[22]在4名中国健康男性受试者（平均年龄2 4岁）中研究了阿比多尔200 mg单剂口服给药后的体内代谢、排泄等药动学特征，在血样、尿样和粪便中共鉴定出阿比多尔33种代谢产物（尿样31种，粪便24种，血样16种）。微粒体孵育实验表明阿比多尔主要在人肝脏和小肠代谢，CYP3A4是其主要代谢酶，小部分由其他P450和含黄素单加氧酶代谢。提示阿比多尔在临床应用上可能会与CYP3A4诱导剂和抑制剂发生药物间相互作用。Song等[23]研究显示，葡萄糖醛糖基转移酶（UGT）亚型UGT1A9是阿比多尔葡萄糖醛酸化的主要代谢酶，Liu等[24]研究发现阿比多尔又是UGT1A9强效抑制剂，提示当阿比多尔与主要经UGT1A9介导代谢的药物合用时，应对合用的药物进行临床监测。阿比多尔体内的生物转化途径主要包括磺化氧化、二甲胺N-去甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸盐结合。阿比多尔的Ⅱ相代谢产物主要从尿液排泄，葡萄糖醛酸阿比多尔和葡萄糖醛酸亚磺酰基阿比多尔两种形式占总排泄量的3.6%，硫酸盐结合物占2.7%。经尿排泄量少于总量的0.1%，阿比多尔主要以原型从粪便排泄，占总给药量的32.4%（0～96 h）。

2.2 临床疗效和安全性

2.2.1 成人临床疗效和安全性 俄罗斯成人急性呼吸道病毒感染：在俄罗斯开展的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅳ期临床试验（2011年11月－2016年4月）[25]，共入组359例流感或者急性呼吸道感染患者（18～65岁），用药组181例受试者，口服阿比多尔800 mg/d，连续5 d，对照组服用安慰剂。结果显示用药组疗效显著，服药第4天完全康复的患者数量与安慰剂组有显著差异。用药96 h后，用药组和安慰剂组痊愈的例数分别是98 （54.1%） 和77 （43.3%）（P＜0.05）。相比安慰剂组，用药组急性支气管炎病例减少，其他临床症状减轻，发热持续时间用药组和安慰剂组分别为67.96 h和75.32 h（P=0.037），肌肉疼痛持续时间分别为52.23 h和59.08 h（P=0.023），头痛持续时间分别为52.78 h和63.28 h（P=0.013），肌无力持续时间分别为76.90 h和88.89 h（P=0.008）。在此研究中，用药组的11例受试者和安慰剂组18例受试者共发生了42例次不良事件，所有不良事件均被判定与试验药物或安慰剂无关。

中国成人急性呼吸道病毒感染：北京协和医院进行的单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，入组232例流感初期患者（18～65岁），随机分为用药组（113例）和安慰剂组（109例），其中1 2 5例经实验室确认病毒感染，其中用药组59例，安慰剂组66例。用药组给予阿比多尔200 mg，每日3次，用药5 d。结果显示用药组和安慰剂组的中位病程分别是72 h和96 h，用药组的累积缓解率明显高于安慰剂组，两组报告的不良事件相似，主要是胃肠道症状和转氨酶升高，停药后均可恢复[26]。另有一些在中国开展的阿比多尔治疗急性呼吸道病毒感染的研究均显示其临床有效性和安全性[27-29]。

2.2.2 儿童临床疗效和安全性 陈致雯等[30]开展的一项阿比多尔治疗中国儿童流感的研究，入组流感患儿72例，治疗组和对照组分别口服抗病毒药物阿比多尔和利巴韦林，连续7 d。比较两组患儿的退热时间，治疗组退热时间为 （2.1±0.38）d，对照组为（2.6±0.42）d，两组比较有显著性差异（P＜0.05）。治疗组和对照组的总有效率分别为92%和83%，治疗组效果显著优于对照组（P＜0.05）。对于不良反应：皮疹，治疗组和对照组分别为2例和6例；胃肠道症状，治疗组和对照组分别为3 例和5例；治疗组未发现神经系统不良反应症状。对照组出现1例神经系统症状，总不良反应发生率：治疗组和对照组分别为14% 和33%，总体治疗组不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.05） 。提示阿比多尔可有效治疗儿童流感，相比其他抗病毒药具有较好的临床安全性。

一项在俄罗斯儿童中开展的临床研究表明，阿比多尔100～200 mg（一周2～3次或5次）可有效治疗流感和急性呼吸道病毒感染，总病程减少1.4～2.8 d[31]。另一项1998年俄罗斯研究中，共入组158例急性呼吸道病毒感染的1～14岁患儿，用药组服用阿比多尔（10 mg/kg），4次/d，持续给药5 d，对照组服用安慰剂。结果显示，用药组和对照组平均发热时长分别为1.8 d和3.4 d，用药组和对照组喉气管狭窄平均时长分别为2.2 d和3.5 d，表明阿比多尔可缩短发热期，减轻流感临床症状，而且越早期用药效果越好，试验期间无不良反应记录[32]。该药物对细胞和体液免疫以及抗病毒抗体的产生均无抑制作用，细胞免疫和巨噬细胞吞噬指数的检查证实了阿比多尔的免疫刺激作用。《阿比多尔俄罗斯联邦卫生部说明书》（Abidol Russian Federation Ministry of Health Instructions）指出，阿比多尔可用于成人和2岁以上儿童，主要用于预防和治疗甲型、乙型流感以及其他急性呼吸道病毒感 染。

2.2.3 特殊人群临床疗效和安全性 一项在俄罗斯开展的阿比多尔在特殊人群（2岁以下的儿童，65岁以上的成年人，孕妇以及慢性病和肥胖症患者）用于治疗急性呼吸道病毒感染的疗效和安全性的药物流行病学研究中，共入组流感样症状2 072例男性受试者和2 537例女性受试者，其中1 691例患者病历记录了感染病毒类型的实验室检查，1 026例受试者确认感染流感病毒（60.7%）。试验结果显示，与一般人群相比，特殊人群表现出更严重的流感样综合征病程，流感并发症的发生率较高，尤其是2岁以下儿童以及有内分泌、代谢或呼吸系统疾病的患者，其中大部分并发症为肺炎。用药组用阿比多尔治疗后，并发症（肺炎）发生率（11.1%）低于未治疗组（22.2%），发热持续时间[（2.86±1.57）d，n=1 605]少于未治疗组[（3.76±2.83）d，n=183]。其在特殊人群的疗效显著高于普通人群（P＜0.05），特别是在确认感染流感病毒的人群，治疗效果更为显著[33]。

综合以上，阿比多尔在中国和俄罗斯的临床应用显示，其在有急性呼吸道病毒感染的成人、儿童以及特殊人群中具有良好安全性和耐受性，值得临床推广用于急性呼吸道病毒感染的治疗。

3 结语与展望

阿比多尔用于防治流感和其他急性呼吸道病毒感染有如下优点：①抗病毒谱广，对甲型、乙型和丙型流感病毒都有效，体外试验显示对SARS冠状病毒、禽流感病毒和新型冠状病毒也有抑制作用；②靶点明确，通过作用凝集素，阻止病毒的融合和复制；③诱导产生干扰素、增强吞噬细胞活性等提高自身免疫力；④临床疗效好，可显著减轻流感症状及缩短病程；⑤临床安全性、耐受性好；⑥口服用药方便；⑦目前未发生耐药[14，34]。

阿比多尔在国内外开展了多项临床试验，对其在人体内的药动学研究比较清楚。自1993年俄罗斯上市以来，临床应用证明了其抗病毒疗效好，不良反应少。当前COVID-19疫情险峻，徐凯进等[35]在《2019冠状病毒病（COVID-19）诊疗浙江经验》中指出使用阿比多尔联合洛匹那韦/利托那韦抗病毒显示出一定疗效。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》和《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》[36]也已将阿比多尔列入抗病毒治疗试用药中，以期阿比多尔能够在实践中发挥其双重抗病毒作用。