卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦联合治疗成人创伤性难治性癫痫患者的疗效与安全性评价

施升升，卢美珍，阳清伟，陈星宇

1.厦门大学附属中山医院神经内科，福建 厦门 361000；2.厦门大学附属中山医院肿瘤放疗科，福建 厦门 361000

癫痫是神经内科常见疾病，患者的大脑神经元会有突然出现的异常放电症状，导致大脑功能有短暂性功能障碍表现。创伤性癫痫是脑部遭到外界的伤害而引起的疾病，该病迁延难愈且发作反复，不仅影响患者正常的工作生活节奏，病情严重者会进一步加重对脑部的损伤程度，损害其认知功能，严重者会造成持久的神经精神障碍，严重损害患者的身心健康[1]。当前治疗癫痫的主要方案为药物治疗，其中卡马西平、托吡酯、左乙拉西均是常用药物。但是针对创伤性难治性癫痫而言，单一用药效果不甚理想，联合用药或许能更好提升治疗效果[2]。基于此，本研究探讨卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦联合治疗成人创伤性难治性癫痫患者的疗效与安全性评价。具体报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年7月至2019年7月本院创伤性难治性癫痫患者60例，依据随机数字表法分为两组，对照组30例、观察组30例。观察组男18例，女12例；年龄22～47岁，平均(28.33±2.06)岁；病程1～11年，平均(5.13±1.05)年；收缩压(SBP)15～18kpa，平均(16.65±1.05)kpa；舒张压(DBP)11～14kpa，平均(12.65±1.05)k p a。对照组男13例，女17例；年龄23～48岁，平均(28.55±2.05)岁；病程2～10年，平均(5.12±1.03)年；SBP 15～18kpa，平均(16.62±1.08)kpa；DBP 11～15kpa，平均(12.67±1.03)kpa。两组一般资料对比，差异无统计学意义(P＞0.05)，研究具有可比性。本研究均经过医学伦理委员会批准。

1.2 入选标准纳入标准：癫痫符合《临床疾病诊断与疗效判断标准》[3]中诊断标准，且有颅脑创伤史或颅脑创伤后发作，抗癫痫药物治疗＞2年后发作＞4次/月，且持续时间＞15min/次；患者及家属均知情同意。排除标准：患心、肝、肾等器官病变者；药物严重过敏者；传染性疾病者；免疫系统异常者；患恶性肿瘤者。

1.3 方法

1.3.1 对照组 对照组口服卡马西平片(陕西新丰禾制药有限公司，国药准字H61020164)，初始给药剂量100～200mg/次，2次/d，每天增加400mg，最大剂量控制在1600mg。口服托吡酯(Janssen Pharmaceutica NV，H20160362)，初始剂量25mg/次，2次/d，服药1周后，每1～2周增加25～50mg，100～200mg，最大剂量可达500mg，少数顽固性发作可用到1000mg，宜分2～3次服用，持续治疗6个月。

1.3.2 观察组 观察组在对照组基础上增加左乙拉西坦药物治疗，口服左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.，国药准字J20160086)，起始剂量为500mg，2次/d，剂量的变化应为2～4周增加或减少500mg，2次/d，根据肾功能状况酌情增减，持续治疗6个月。

1.4 评价指标①肝功能指标：与治疗前及6个月治疗后分别使用日本日立公司生产的7060型全自动生化分析仪检测两组肝功能指标，包括丙氨酸转氨酶(alanine transminase,ALT)及草氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)。②癫痫发作情况：统计并比较两组治疗前后癫痫发作次数及癫痫持续时长。③不良反应发生率：比较两组治疗期间注意力受损、视力模糊、头晕头痛发生情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 20.0统计学软件，计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用()表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能治疗前，两组ALT、AST水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组ALT、AST水平均较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组肝功能指标对比[()IU/L]

表1 两组肝功能指标对比[()IU/L]

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05

2.2 癫痫发作情况治疗前，两组癫痫发作频率及持续时长比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组癫痫发作频率及持续时长均较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 癫痫发作情况两组比较()

表2 癫痫发作情况两组比较()

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05

3.3 不良反应发生率治疗期间不良反应发生率比较，观察组较对照组略高，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 两组不良反应发生率对比[例(%)]

3 讨论

当前，我国国内创伤性难治性癫痫的总体发病率一直居高不下并且呈连年上涨态势，该病是颅脑损伤后常见并发症。创伤性难治性癫痫病情迁延难愈，损害认知功能，发作时期患者脑细胞膜的极性受到突然刺激，患者大脑的皮质层呈现周期性的异常兴奋，引发神经元网络长期处于兴奋状态，同步出现异常放电现象，并呈部分性或广泛性向全身扩散，产生各种临床症状(咬伤舌头、大小便失禁、抽搐痉挛等)，严重时甚至会出现窒息、休克等致命性情况，严重损害患者身心健康[4]。

卡马西平是临床推荐的一线抗癫痫药物，膜稳定作用强，可对神经细胞膜产生作用，减弱钠、钙离子内流，降低神经细胞兴奋程度，阻碍痫性放电，继而降低患者癫痫发作频率及时长[5]；但卡马西平口服吸收慢而不规则，抗癫痫作用由于自身肝药酶诱导作用引起的代谢差异，起效时间相差很大，有效治疗浓度变化较大，血药浓度超过9μg/mL时常会出现视力模糊、注意力不集中、头晕、意识障碍等中枢神经系统副作用[6-7]。托吡酯能阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，加大γ-氨基丁酸(GABA)刺激GABA受体的频率，增强氯离子内流[8]；同时对海仁草酸/AMPA亚型谷氨酸受体产生阻滞作用继而抑制谷氨酸介导的神经兴奋性，还有轻度钙离子阻断与碳酸酐酶抑制作用，产生较好抗癫痫效果[9]。但需要注意的是，该药给药剂量过大后，较为常见的不良反应为中枢神经系统症状。本研究治疗后观察组ALT、AST水平较对照组低，癫痫发作频率及持续时长均低于对照组。表明卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦联合治疗成人创伤性难治性癫痫的效果较好，能改善患者肝功能，降低发作频率及持续时长。因为左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦给药后，能较好地亲和人体脑内神经突触囊泡蛋白SV2A，与中枢神经突触囊泡蛋白2A有效结合，然后有效控制突触囊泡内的神经递质的产生与分泌，从而能对神经元异常放电进程产生抑制作用，减少癫痫发作频率[10-11]。此外，左乙拉西坦和血浆蛋白的结合率较低，和其他药物竞争蛋白结合位点临床不会产生明显的互斥作用。而创伤性难治性癫痫病发时，患者体内的单胺类神经递质的活性会明显降低、降低5-羟色胺受体值，左乙拉西坦给药后患者癫痫发作范围以及对侧的投射区出现结构或者生化上的变化，会推迟强直性癫痫的发作进程，且能有效降低发作时长[12]。同时该药为极易溶解以及渗透性较高的化合物，口服可被机体完全吸收，具有很高的生物利用度，食物对药性的影响很小；且用药两天即可达到稳态血药浓度，易于透过血脑屏障。药物在体内通过乙酰胺水解酶系水解代谢，不依赖肝脏细胞色素P450酶系，也不会抑制或诱导肝药酶，以原型经由肾脏排出，代谢主要产物不具备药理活性，也经由肾脏排出。能改善患者肾功能[13]。无论单剂量或多次给药，血药浓度与剂量呈线性关系，其药动学不受其他经常联合使用的抗癫痫药影响。本研究中，观察组治疗期间不良反应发生率略高于对照组，但无明显增加。表明，三种药物联合不会增加不良反应发生率，安全性能较好。

综上所述，成人创伤性难治性癫痫中使用卡马西平、托吡酯、左乙拉西坦联合方案，在改善患者肝功能，降低发作频率及缩短持续时长方面的效果较好，且不会明显增加不良反应发生率，较为安全。