腹腔镜与开腹胰十二指肠切除术：系统回顾及RCT研究的meta分析

张伟鹏，史 旸，张忠怀，殷 鑫，田 忠

(中国医科大学附属盛京医院普通外科，辽宁 沈阳，110024)

胰十二指肠切除术是普通外科领域非常复杂的术式，被认为是胰头癌、壶腹周围癌及胆总管下段癌等疾病的唯一治愈方法。腹腔镜技术自胆囊切除术首次应用以来，在普通外科领域得到了广泛应用。1994年Gagner与Pomp报道了第一例成功应用于人的腹腔镜胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)[1]。然而，由于LPD的复杂性及其不明确的真实受益，并未得到广泛接受与应用。一些基于住院时间、淋巴结清扫数量、失血量及肿瘤结局等指标的研究结果提示，与开腹胰十二指肠切除术(open pancreaticoduodenectomy，OPD)相比，LPD具有相当甚至更优的安全性与实用性[2-6]。然而，以美国肿瘤数据库募集的患者为研究对象的研究结果提示，LPD与术后30 d死亡率具有密切关系[7-8]。Dokmak等[9]认为，LPD呈现出令人担忧的术后死亡率，不应常规用于胰十二指肠切除术。此外，关于LPD能否完成肿瘤根治术，能否达到满意的淋巴结清扫数量的疑问仍有待解决[10]，尤其肿瘤侵及肠系膜上静脉血管或后腹膜时，LPD的可行性则接受着更大的挑战。2017年11月14日，由于在实验中期LPD实验组出现了较多的术后死亡例数，一项对比LPD与OPD的多中心临床随机对照实验被提前终止[11]。由此引发了普通外科领域对LPD安全性与实用性的极大思考。最近10年，陆续发表了许多旨在评价LPD安全性与实用性的系统性回顾分析。但由于数据所限，之前的所有系统性回顾分析仅纳入了回顾性研究的数据。近年，随着愈加健全的研究结果的涌现，关于与OPD相比，LPD是否具有明显优越性的问题亟待重新探讨。为提高本研究在临床应用中的实际指导意义，本荟萃分析仅纳入随机对照试验。

1 资料与方法

1.1 检索策略与文献纳入 系统检索PubMed、 Embase、Cochrane 数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)与万方数据库以获取将LPD与OPD作比较的随机对照试验，检索执行的最后一次时间为2019年3月16日。检索策略主要分为两部分，一部分为术式(如pancreatoduodenectomy),另一部分为手术方法(如laparoscopy)。字段限定为标题、摘要与关键词。如有若干文献研究对象为同一人群，将纳入数据最为全面的一篇文献。我们检索了ClinicalTrials.gov数据库以获取正在进行的随机对照试验的信息，并人工检索已发表的系统回顾与荟萃分析的引文。纳入标准：(1)随机对照试验；(2)LPD为实验组，OPD为对照组；(3)研究人群限为成年人(>18岁)；(4)文献需包含至少一项本研究所需要的指标。排除标准：(1)未设置对照组的随机试验；(2)文献不能提供所需数据指标；(3)研究对象<10人。两名研究者(张、史)独立筛选文献并进行后续的全文阅读，以确定文献纳入。产生的分歧将由讨论方式解决，直至意见统一。检索获得的文献均导入至Endnote(version-X9)并进行查重、去重。

1.2 偏倚风险与文献质量评价 两名研究者应用Cochrane协作网偏倚风险工具独立进行文献质量评价。量表共包含7个条目：随机序列产生；分配隐藏；受试者、研究人员施盲；评价者施盲；不完全结局资料(如研究使用了意向性分析，则此项评为低风险)；选择性结局报告；其他偏倚(是否医药商赞助、实验组与对照组研究对象基线是否一致、试验是否按计划进行)。每个条目可评为低、中、高风险或未知风险。可根据以下标准将文献定义为低、中等、高质量三类文献，(1)高质量：随机序列产生与分配隐藏均为低风险；(2)中等质量：随机序列产生为低风险，不考虑其他条目的风险情况；(3)低质量：不符合(1)、(2)则评为低质量文献，或试验被任何理由提前终止。

1.3 数据提取 两名研究者(张、史)独立提取纳入文献中的数据，包括研究特征(研究国家、中心数、研究周期、样本量、年平均LPD手术量)；研究对象特征(年龄、性别、身体质量指数、肿瘤大小)；手术结局指标(手术时间、失血量、输血率、中转开腹率)；肿瘤结局指标(R0切除率、淋巴结清扫数量)；术后结局指标(术后90 d内死亡率、住院时间、术后胰瘘发生率、胆道吻合口漏发生率、术后胰腺出血发生率、手术切口感染率、胃排空延迟、再次入院、再次手术)。

1.4 统计学处理 本研究严格遵循“Cochrane系统评价手册”条例进行统计分析。连续性数据以均数±标准差表示，分类型数据以[n(%)]表示。如原纳入文献中仅报道了中位数及全距，我们使用Hozo提供的方法评估均数与标准差[12]，如果仅报道了中位数与四分位间距，我们使用Wan提供的方法计算均数与标准差[13]。仅报道四分位间距的指标将不纳入分析。研究间的统计学异质性以I2衡量，I2≥50%定义为高异质性，50%>I2≥30%定义为中等异质性，I2<30%定义为低异质性。具有中等异质性或高异质性的结局指标合并时使用随机效应模型，合并低异质性的结局指标使用固定效应模型。采用风险比(relative risk,RR)作为合并效应量评价分类变量，加权均数差(weighted mean difference,WMD)评价连续变量，并计算其95%置信区间。结局指标的检验水准α=0.05。采用Review Manager 5.3 software (Cochrane Collaboration)进行数据分析。

2 结 果

2.1 文献纳入及研究特征 人工检索已发表的系统回顾及荟萃分析的引文未发现合格文献，全面检索数据库，共得到556篇文献，经Endote查重，117篇文献被排除;经阅读标题及摘要，排除412篇;全文阅读共计27篇，3篇文献符合纳入标准。文献筛选流程图见图1。我们在 ClinicalTrials.gov 数据库中检索到7篇正在进行的随机对照试验[14-20]。3项研究纳入分析[11,21-22]，其中1项试验由于实验组出现较多的术后90 d内死亡例数而被提前终止[11]。Palanivelu等的研究未报道年平均LPD手术量，但我们注意到作者此前发表的一项研究中报道了年平均LPD手术量[23]。纳入研究特征见表1。

图1 文献筛选流程

2.2 偏倚风险评价 纳入的研究均遵循随机分组原则。仅一项研究实施了分配隐藏[11]，其余两篇未实施分配隐藏。根据我们的文献质量评价标准，1项研究由于未按原设计方案进行提前终止研究而评为低质量研究，2项研究评为中等质量研究[21-22]。偏倚风险评价见图2。

图2 发表偏倚风险

2.3 研究对象特征 两组患者年龄、身体质量指数、肿瘤大小差异无统计学意义。两组男女比例存在显著性差异，实验组纳入更多的女性患者。虽然两组男女比例差异有统计学意义，但由于性别差异对手术难度、术后恢复情况的影响较小，因此仍认为两组的研究对象具有可比性。研究对象特征见图3～图6。

表1 纳入研究特征

研究年份国家中心数LPD年平均手术量研究周期总样本量LPD例数OPD例数van Hilst等[11]2019荷兰4>102016.5.13～12.20(二期)4250492017.1.31～11.14(三期)63Poves等[21]2018西班牙1无记录2013.2～2017.9663229Palanivelu等[22]2017印度1≥10#2013.9～2015.8643232

#由Senthilnathan等[23]的文献中计算得出

图3 研究对象的年龄特征

图4 研究对象的身体质量指数特征

图5 研究对象女性占比

图6 研究对象肿瘤大小

2.4 手术及肿瘤结局 3项研究共114例LPD中19例(16.7%)中转为OPD。荟萃分析发现，LPD需要更长的手术时间(WMD=97.93，95%CI=19.93～175.94，P=0.01，I2= 93%)。仅2项研究报道了失血量[11,22]，LPD可显著减少术中出血(WMD=-184.04，95%CI=-288.89～-79.19，P=0.0006，I2=54%)。3项研究中仅Palanivelu的研究报道了术中输血情况，因此本研究未对LPD与OPD作输血需求的荟萃分析。两组R0切除率与淋巴结清扫数量差异无统计学意义，两者的合并统计量分别为(RR=1.08，95%CI=0.94～1.23，P=0.27，I2=0；WMD=-1.84，95%CI=-6.24～2.55，P=0.41，I2=90%)。见图7、图8。

2.5 术后结局 两组术后90 d内死亡率(RR=1.35，95%CI=0.16～11.10，P=0.78，I2=51%)及术后胰瘘发生率(RR=1.03，95%CI=0.66～1.62，P=0.90，I2=0),差异无统计学意义。LPD组手术部位感染率低于OPD组(RR=0.40，95%CI=0.16～0.96，P=0.04，I2=0)，差异有统计学意义。以往研究多报道LPD可显著缩短住院时间，并缩短术后胃排空时间，但本研究中LPD组住院时间与OPD组大致相当(WMD=-5.50，95%CI=-15.46～4.45，P=0.28，I2= 87%)，胃排空延迟差异亦无统计学意义(RR=0.87，95%CI=0.37～2.07，P=0.76，I2=58%)。两组再次入院、再次手术、胆道吻合口漏及Clavien-Dindo≥Ⅲ并发症发生率差异亦无统计学意义。见图9～图12。

图7 两组手术时间、术中失血量、淋巴结清扫数量

图8 两组R0切除率

图9 两组术后结局方面的比较

图10 两组住院时间的比较

图11 排除Hilst 研究的术后90 d内死亡率

图12 术后胰瘘、胆道吻合口漏、手术部位感染、再次入院率的比较

3 讨 论

胰十二指肠切除术较复杂，手术本身对患者打击亦较大，尤其患者因罹患恶性肿瘤身体状况较差的情况下。腹腔镜技术由于具有创伤小、术后康复快、术野放大效应等特点而被引入胰十二指肠切除术中，但腹腔镜技术能否安全、有效地应用于高难度的胰十二指肠切除术仍存有疑虑。近十年，不少专注于探讨腹腔镜技术能否安全、有效地应用于胰十二指肠切除术的荟萃分析陆续发表，但由于可利用文献资料的限制，先前的结论难以令人信服。

本荟萃分析纳入了3项随机对照研究，数据合并后发现术后90 d内死亡率、术后胰瘘发生率及胆道吻合口漏、胃排空延迟发生率等差异无统计学意义。与研究报道LPD能显著缩短住院时间[24-27]不同的是，LPD组住院时间相较OPD组并未显著缩短。本荟萃分析提示，LPD能显著减少术中失血量、降低手术切口感染率，但同时延长了手术时间。

术后90 d内死亡率是评价手术安全性的重要指标。本研究发现，LPD的术后90 d内死亡率与OPD相当，但Hilst的研究由于实验组出现死亡人数较多而被提前终止，可能因为信息不完整而对本研究的结论产生错误引导。因此我们将Hilst的研究排除后重新进行数据合并，RR由最初的1.35变化为0.41，但同样未发现两组差异有统计学意义。在LPD应用初期有选择性地选择患者或许可以降低术后死亡率、并发症发生率。张磊等的研究证实了此观点，通过选择非肥胖、胰管扩张的患者施行LPD，统计分析了21例LPD、20例OPD，两组术后90 d内死亡率、手术时间、失血量、根治率差异均无统计学意义[28]。

术后胰瘘被认为是危害生命的术后并发症，可能成为妨碍LPD发展的绊脚石。Dokmak的研究发现，术后死亡率随着3级术后胰瘘发生率的升高而升高[9]。传统OPD术后胰瘘发生率为4%～33%[29-30]，本研究纳入的3项研究中术后胰瘘发生率为15.6%～31.2%，从术后胰瘘发生率波动范围看，两组差异无统计学意义。数据合并后亦未发现术后胰瘘发生率存在显著性差异。Adam发现,手术经验较少的术者较易引起术后胰瘘[7]，此结果提示可通过提高术者手术熟练度来减少术后胰瘘的发生。

R0切除率与淋巴结清扫数量在评估短期肿瘤结局中扮演重要角色，治愈性肿瘤根治术是恶性肿瘤患者长期生存的唯一可行办法，适当的淋巴结切除可控制肿瘤的进展及作为肿瘤分级的依据。本研究结果显示，LPD组R0切除率可达79.8%，LPD在R0切除率、淋巴结清扫数量方面并不亚于OPD。由于缺少相关数据，本文未能探讨LPD的长期肿瘤结局，有待以后的研究证实。

腹腔镜技术最大的优势在于创伤小、对患者打击小、术后康复快。然而本研究发现，LPD组并不能显著性地缩短住院时间，意味着LPD组术后恢复时间与OPD组大体一致，LPD未能在术后恢复方面显示出优越性。此外，LPD明显需要更长的手术时间，一项对比研究发现手术时间与胃排空延迟呈正相关[31]，这在一定程度上解释了为什么LPD组的住院时间与OPD组大致相当[32]。由于本研究纳入研究数量不足，无法对住院时间进行亚组分析以消除不同医疗系统及文化习俗带来的差异。

LPD显著延长的手术时间会提高医疗费用。一项研究显示，腹腔镜技术成本的增加主要来源于麻醉费用的提升[33]。张磊等[28]的研究提示，LPD的住院费用高于OPD。高昂的费用会限制LPD的推广与发展。由于现代护理技术的提升，即使LPD术中麻醉时间延长，其肺部感染发生率与OPD组并无差别[34]。

胰十二指肠切除术涉及多器官及重要血管，具有极其复杂的空间结构。腹腔镜技术所产生的二维图像对于术者而言是非常大的挑战。术者需要操作30～60例LPD才能达到熟练的程度[35-36]。本荟萃分析纳入的3项研究术者均未完成足够的LPD手术量以克服学习曲线的影响(Palanivelu>25 例，Hilst>20 例，Poves：未提及)。因此笔者认为国外的研究结果或许未能代表全球范围的LPD水平，由于我国人口基数大，术者短时间内可有大量的手术机会，朱峰团队4年LPD手术量达400多例，远超国外水平，因此我国大部分术者可较早地度过学习曲线[37]。有学者报道，手术时间与失血量可随着学习曲线的增长而减少[7,38-40]；Speicher等[40]提出，术者行LPD前需先施行10例混合型LPD(腹腔镜切除而后开腹重建)，此分步策略在实际应用中取得了不错的成果。彭云强团队提议将LPD手术模块化，手术步骤程序化可有效帮助初学者安全度过学习曲线初期[41]。本文作者认为，术者在其他腹腔镜术式中得到的锻炼或能缩短LPD的学习曲线。

由于本文存在一定的局限性，结果解读需要谨慎。第一，本荟萃分析仅纳入了3项研究，样本量仅有224例。第二，纳入的3项研究质量均未达到理想水平，仅1项研究实行了分配隐藏，研究均未对评价者施盲。第三，纳入研究集中在手术量较少的西方国家，未能真正反映LPD在世界范围内的真实水平。

综上，考虑到LPD的死亡率、术后胰瘘风险与OPD无明显差异，我们认为LPD的安全性与OPD相当。在安全性相当的条件下，LPD需要更长的手术时间，且无明显缩短住院时间的优势，并具有高达16.7%的中转开腹率，可认为目前LPD相较OPD并无明显优越性。