国内肝豆状核变性研究进展可视化分析

沈同平,胡纪源,马 春，金 力，黄方亮

(1.安徽中医药大学 医药信息工程学院，安徽 合肥 230012；2.安徽中医药大学 神经病学研究所，安徽 合肥 230012)

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，又称Wilson病(Wilson disease,WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，中国及东南亚国家发病率较高。该病是由于ATP7B基因突变所引起的肝脏铜蓝蛋白合成减少和功能异常以及肝胆转运、排泄障碍以至铜沉积于肝、脑、角膜、肾脏等而引起相应的临床症状和体征[1]。目前，对WD疾病的治疗方法主要是低铜饮食驱铜疗法，尽管有中医、西医以及中西医结合等方法，但核心都是限制铜的吸收、促进铜的排泄[2]。本病多为隐匿起病,渐进性加重,而且临床症状和其他精神类、肝脏类疾病相似，容易造成误诊和漏诊，影响疾病的诊断和治疗。

本文借助文献可视化分析软件(CiteSpace)，以科学知识图谱为研究方法，以CNKI近10年发表的WD文献为研究对象，绘制WD研究图谱，通过可视化方式展现WD疾病研究现状、热点及未来研究趋势。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本文研究数据来源于中国知网(CNKI)，以“肝豆状核变性”为关键词进行检索，共检索到相关文献920篇，剔除与本文研究无关的文献4篇，将916篇文献按照Refworks格式进行保存，方便对文献数据进一步处理。

1.2 研究方法

采用科学知识图谱可视化方法，借助CiteSpace绘制相应的知识图谱，呈现学科研究热点、方法以及前沿动态等[3]。

2 WD可视化分析

2.1 文献年代分布

对检索到的916篇文献进行统计，借助Excel绘制年代分布折线图(图1)。

图1 期刊发文量趋势图

2.2 基金分析

基金论文比是期刊发表文献中基金资助的比例，代表了学科研究方向。通过对检索的文献中基金资助数据分析，表明WD研究得到各类国家级和省部级基金项目资助，总体资助水平较好(表1)。

表1 文献基金分布表

2.3 作者分析

根据以上公式，核心作者的发文数量界定为6篇以上(含6篇)，见表2。按发文量排名，顺序为韩咏竹(56篇)、鲍远程(48篇)、胡纪源(47篇)、杨发明(41篇)、杨任民(40篇)。

表2 发文量前16的高产作者

为了展现作者之间的合作关系，借助CiteSpace，绘制作者之间的网络知识图谱(图2)。

图2 高产作者网络图

由表2和图2可知，WD研究形成了几个相对固定的科研团队，如韩咏竹、胡纪源、韩永升、程楠和王训等团队；鲍远程、杨文明、韩辉和张娟等团队。

2.4 机构分析

借助CiteSpace，对发表文献的机构进行可视化分析，呈现WD研究的重要机构以及合作网络联系[4]。通过表3和图3可知，排名前10的研究机构均为安徽中医药大学(安徽中医学院在2013年更名为安徽中医药大学)。

表3 机构发文表

图3 机构合作知识图谱

安徽中医药大学是国内研究WD的主要机构，形成了固定的科研团队。其中，安徽中医药大学神经病学研究所附属医院是主要研究力量，该附属医院是由著名神经病专家杨任民教授创立，率先对肝豆状核变性(WD)的病因病理、发病机制、诊断分型、治疗及疗效评价等方面进行深入、系统的中西医结合临床治疗研究，取得了重大的、有创造性的成果，提出了一套较为完善的WD诊疗体系。

2.5 研究热点和趋势分析

利用CiteSpace绘制WD研究的关键词共现图谱，展现研究热点方向如图4所示。圆形节点代表关键词，节点越大表示出现频次越高；节点间的连线表示关键字之间的联系。由于关键词“肝豆状核变性”是本文研究主题，出现863次没有太多价值，予以舍弃。

图4 高频关键词共现网络图谱

选取出现频次23次以上的关键词，得到研究热点关键词频次统计表(表4)。

表4 高频关键词频次统计表

从图4和表4可知，词频排名前14的关键词是WD研究领域的热点问题，总体可以归为病因病理研究(关键词：铜代谢障碍和基因突变等)、诊断分型研究(关键词：诊断、误诊、儿童、磁共振成像和角膜色素环等)、治疗和疗效评价研究(关键词：青霉胺、肝移植和肝硬化等)3个方面。

3 结论与讨论

从2009年以来，WD研究年度载文量总体呈现下降趋势，但并不表明WD研究领域没有意义或者已经突破，而是表明WD的研究进入深层次的领域，研究难度加大。

在高产作者中，学者杨任民为WD临床及基础研究的发展奠定了基础。随着韩咏竹、胡纪源、韩永升、程楠、王训、鲍远程、韩辉和张娟等学者的加入，创作并发表了多篇高水平的研究论文；同时高产作者之间合作关系日益紧密，形成了比较稳定的研究方向和科研团队。

通过对机构合作知识图谱可视化分析，呈现各研究机构对WD领域的贡献度和合作网络关系。研究结果发现，安徽中医药大学是WD领域主要研究发文机构，对WD领域的研究做出了巨大贡献。安徽中医药大学神经病学研究所附属医院(中国肝豆状核变性中心)是国内WD研究的特色专科病医疗机构，通过对WD进行深入、系统地研究，取得了重大的、有创造性的成果，发表了多篇高水平的研究论文。

结合高频关键词知识图谱和高频关键词频次表，研究热点包括病因病理研究(关键词：铜代谢障碍和基因突变等)、诊断分型研究(关键词：诊断、误诊、儿童、磁共振成像和角膜色素环等)、治疗和疗效评价研究(关键词：青霉胺、肝移植和肝硬化等)3个方面。WD是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，以铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节损害为主的脑变性疾病为特点，但其铜代谢异常的机理，迄今尚未完全阐明[5]。目前，很多学者已经从分子水平对WD发病机制进行研究。安徽中医药大学学者以中医理论为指导,根据WD的临床表现、病因病理及演变规律,对WD中医病因病机及辨证论治进行探讨,提出临床治疗当谨守病机、辨证论治[6]。WD的临床诊断一般从临床症状、铜生化指标和角膜色素环3个方面进行，但由于其临床表现复杂，与肌张力障碍、原发性震颤、帕金森病和精神病、急慢性肝炎和肝硬化、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿性关节炎等疾病症状相似，容易造成误诊现象。

除了常规的疾病诊断方式外，核磁共振成像技术和基因诊断技术在疾病诊断方面效果显著。方媛等观察肝型和无症状型的WD颅脑MRI表现，发现病程与脑干和壳核相关,发病年龄与壳核、苍白球、尾状核密切相关[7]。目前，西医治疗WD病主要使用驱铜药物为主，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、三乙烯-羟化四甲胺、二巯丁二酸、锌剂和四硫钼酸盐等。其中，青霉胺是首选药物，通过和铜发生络合作用而将重金属排出体外，但药物副作用广泛，特别是对肝脏的损伤很大。中医治疗WD主要从中医辨证理论角度出发，注重对机体的整体调节，利用现代中药药理研究成果及方法进行研究，临床和实验研究均表明安徽中医药大学神经病学研究所附属医院的肝豆汤及其制剂具有显著的尿及胆汁排铜作用。培养的HLD患者皮肤成纤维细胞及肝细胞有细胞内排铜作用。当患者出现失代偿性肝硬化及暴发性肝衰竭经各种保守治疗病情难以改善时,可以进行肝移植。患者进行肝移植时需要准确把握手术时机并予以相关评估,确保需要进行肝移植的WD患者能够及时肝移植[8]。

综上所述，WD临床表现复杂、多样，和其他精神类疾病症状相似，容易造成误诊。随着研究的不断深入，通过中西医结合的疗法，形成了相对有效的疾病诊疗体系，早期的诊断及其规范治疗可使患者具备与正常人相似的工作和生活能力。

本文借助科学知识图谱研究方法，采用CiteSpace，以中国知网发表的文献数据为研究对象，对国内WD研究领域进行可视化分析，绘制了近10年WD研究图谱，通过可视化方式展现了肝豆状核变性疾病研究现状、热点及未来研究趋势。帮助相关的医务工作者更加全面地掌握WD研究的热点和发展趋势，促进研究机构之间的交流和合作，推动WD研究进一步发展。