热休克转录因子1对宫颈癌临床病理特点与预后的影响

崔改华

(漯河市郾城区人民医院病理科， 河南 漯河 462300)

宫颈癌发展中国家发病率较高，严重威胁妇女生命安全[1-2]。早期筛查可有效控制宫颈癌的进一步发展，使患者生命质量及生存率大大提高，所以提高女性的自我保护意识与定期体检显得尤为重要[3]。热休克转录因子1(heat shock transcription factor 1，HSF1)是热休克蛋白表达的主要调控因子，控制着多种基因的表达，常以无活性单体的形式存在于细胞质中。热休克反应是一种以基因表达变化为特征的防御适应反应，当生物细胞处于高温、感染等极端情况时就会触发这种反应[4-5]。当发生热休克反应时HSF1会迅速活化并移入细胞核内参与反应，以此来加强自身抗损伤能力。本研究根据宫颈癌患者检测现状，探讨HSF1对宫颈癌患者临床病理特点与预后的影响，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2014年1月—2017年1月漯河市郾城区人民医院诊治的102例宫颈癌鳞癌患者为研究对象，国际妇产科联盟(FIGO)宫颈癌分期范围为ⅠA～ⅡA期。纳入标准：①符合卫生部宫颈癌诊疗指南(2013年版)的诊断标准[6]。②年龄<75岁。③患者未接受过放射疗法(放疗)和化疗。④患者及其家属知情并签署知情同意书。排除标准：①患有严重肾脏等疾病者。②有精神、意识障碍者。③严重先天性心脏病患者。本研究经院伦理委员会审核通过。患者年龄28～46(35.24±12.03)岁，病程1～3(2.04±0.47)a。

1.2 方法

1.2.1 样本处理和免疫组织化学染色 HSF1主要表达于细胞核，样本经质量分数为4%甲醛溶液充分固定，石蜡包埋、切片，使用常规0.3%Triton破膜，并使用质量分数为2%过氧化氢阻止内源性过氧化物酶活性增加。加入兔抗人HSF1克隆抗体(上海信裕生物科技有限公司)后4 ℃孵育，进行DAB显色，冲洗干净后苏木精复染，完成后进行梯度乙醇脱水干燥操作，中性树胶封片后进行镜检。使用高倍镜随机观察4个视野，并对HSF1进行评价。

1.2.2 评价指标 ①HSF1表达评价[7]：对HSF1染色强度进行分级和阳性细胞百分比评分，染色强度为无色：0分；淡黄色：1分；棕黄色：2分；棕褐色：3分。阳性细胞所占百分比评分标准为：>75%为4分，50%～75%为3分，25%～49%为2分，10%～24%为1分，0%～9%为0分，将染色强度分数及阳性细胞所占百分比分数相乘得出总HSF1表达分数，共12分。②患者生存分析：采用随访、复诊的方式对患者是否出现疾病转移或复发、死亡等情况进行统计，并记录随访时间、随访率、病死率等信息，随访时间为6个月。

2 结果

2.1 宫颈癌患者临床特点及病理与HSF1表达的关系 HSF1表达水平在不同肌层浸润程度、不同FIGO分期以及淋巴结转移是否为阳性的患者中均有差异，差异均有统计学意义(P<0.05)。HSF1高表达多见于脉管癌栓阳性及病理分期G3，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。典型的HSF1表达免疫组化图片见图1。

2.2 宫颈癌患者随访生存情况分析 本研究102例宫颈癌患者中，随访成功78例，随访成功率为76.47%。随访期间发生3例疾病转移或复发，疾病转移或复发率为3.85%；发生2例宫颈癌患者死亡，6个月随访病死率为1.28%。

2.3 影响宫颈癌患者预后的logistic多因素回归分析 建立非条件logistic回归模型，以本研究资料为样本，以宫颈癌患者预后状况为应变量，赋值1=预后不好(转移复发或死亡)，0=好。以HSF1表达及前述单因素分析(表1)中P<0.01的指标/因素为自变量。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.01，α入选=0.05。 回归结果：共有HSF1表达、肌层浸润及FIGO分期等3个变量被保留入回归方程(P<0.05，OR>1)。提示HSF1表达与肌层浸润、FIGO分期等均是影响宫颈癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表1 宫颈癌患者临床特点及病理与HSF1表达的关系比较

注：A：高表达(阳性)； B：低表达

图1 免疫组化检测HSF1在宫颈癌组织中的表达(×200)

表2 影响宫颈癌患者预后的logistic多因素回归分析

3 讨论

宫颈癌由于发病率高、病死率高，一直是临床关注的重要恶性肿瘤之一。临床上治疗宫颈癌一般采用手术的方式，虽然部分患者无复发或无转移的因素，但是仍有患者手术后出现癌细胞转移或复发的现象，这也是宫颈癌复发或者转移的尚未明确的难题之一[8]。研究[9-10]显示，宫颈癌不同程度肌层浸润可能是宫颈癌患者复发或者转移的潜在因素，而引发宫颈癌不同程度浸润可能才是导致宫颈癌患者术后发生转移或复发的真正原因。目前临床上宫颈癌复发或者转移的标记尚未完全确定，但HSF1用于不同恶性肿瘤浸润程度的研究不断开展。HSF1是一种调控真核生物热休克反应的转录因子，能够将间质细胞进行重新编程，从而促使恶性肿瘤的形成。HSF1激活时表现为重金属污染、低pH值、高温等，HSF1激活后会对蛋白质造成损伤，而研究数据[11-12]表明，肿瘤细胞中HSF1表达显著高于非肿瘤细胞中的HSF1表达。当HSF1发生应激反应，蛋白质受到损伤时，HSF1会进一步发生肿瘤细胞的代谢紊乱，且进一步破坏蛋白质的稳定性，为肿瘤细胞的生存和增殖提供了良好的发育环境。目前有研究[13]显示，HSF1表达越高，患者术后越有可能出现不良预后，因此进行HSF1检测与评价对分析宫颈癌患者病理特点及预后具有重要意义。本院根据HSF1特点及宫颈癌患者术后可能发生转移或者复发的现状组织研究并取得一定的效果。

宫颈癌患者癌组织HSF1高表达与癌细胞深肌层浸润、FIGO分期中的ⅠB期呈显著相关关系，而HSF1高表达多见于淋巴结转移阳性、脉管癌栓阳性及病理分期G3，但差异无统计学意义。可能原因是宫颈癌除了细胞恶性增殖外，浸润及转移是恶性肿瘤的主要特征。而一般术后患者是否需要进行补充治疗等，主要依靠术后病理报告中复发风险的评估，如肿瘤浸润程度、淋巴结转移等[14],本研究结果发现HSF1高表达与肿瘤浸润程度呈显著相关关系，提示HSF1可能参与宫颈癌癌细胞浸润。logistic多因素回归结果分析显示，HSF1表达是影响宫颈癌患者预后的独立危险因素。本研究中随访期间发生3例疾病转移或复发，疾病转移或复发率较低，同时发生1例宫颈癌患者死亡，6个月随访病死率为1.28%，宫颈癌患者术后病死率较低,其结果与多项研究[15]结果基本一致。本次研究存在一定不足，如选取的病例数量较少，较少的样本提供的数据具有一定的片面性，且未长期对宫颈癌患者术后转移及复发情况和病死率进行跟踪调查，需要在今后的研究中不断完善。

综上所述，HSF1高表达与癌细胞深肌层浸润及FIGO分期中ⅠB期密切相关，且HSF1表达是影响宫颈癌患者预后的独立危险因素，但对癌细胞浸润肌体机制需进一步论证。