外周血嗜酸性粒细胞对慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治疗相关性分析

王 慧， 杨 华， 陈卓昌

(河南大学人民医院 河南省人民医院呼吸与危重症医学科，郑州 450003)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一种以不完全可逆、持续性气流受限性为特点，可以预防及治疗的慢性气道炎症性疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary， AECOPD)，主要表现为呼吸困难、咳嗽、咳痰等症状加重，常需要在加强基础治疗的同时，及时给予抗感染、化痰等一些对症支持治疗[2]。2017年COPD全球创议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)指南[1]提出,静脉糖皮质激素可用于AECOPD治疗，但不同的患者对糖皮质激素的治疗反应不同，提示AECOPD患者个体之间存在差异;已有研究[3]指出，可能与其表型不同相关。近年来有研究[4]提示,嗜酸性粒细胞(eosimophil，EOS)增多在部分COPD患者中是一种特殊的炎症状态;同时也有研究[5]指出，其有作为评估应用吸入性及系统性糖皮质激素治疗AECOPD效果的可靠指标的可能。但关于外周血EOS对AECOPD患者静脉糖皮质激素应用的相关研究较为缺乏。因此，本研究通过探讨AECOPD患者外周血EOS与静脉激素应用的相关性以及与其他临床特征之间的关系，旨在为个体化治疗提供更多依据，报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年7月—2019年10月河南省人民医院诊治的AECOPD患者83例为研究对象，其中根据外周血EOS%数值不同，将AECOPD患者分为观察组(EOS%≥2%)25例，对照组(EOS%<2%)58例。纳入标准：年龄>40岁；符合EOS% AECOPD诊治中国专家共识的诊断标准[2]。排除标准：1个月内使用糖皮质激素治疗；合并肺癌、间质性肺病、哮喘、支气管扩张、活动性肺结核、严重的心律失常和(或)心力衰竭等慢性心肺疾病、有寄生虫等其他可以引起外周血EOS水平升高的疾病；对糖皮质激素过敏者。纳入研究的患者中，在吸烟史方面，AECOPD患者较多;2组患者性别、年龄、身高等差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组患者基本资料比较

1.2 方法 患者就诊当天或第2天抽取静脉血3 mL于含EDTA-K2的抗凝管中，上下匀速摇匀，2 d内送检。将血液放置于Pentra MS CRP 全自动血细胞分析仪(HORIBA,编号：YM0020525)上检测白细胞(WBC)计数、中性粒细胞(N)计数、N百分比(N%)、EOS、EOS百分比(EOS%)，其参考值范围分别为：(3.5～9.5)×109/L、(1.8～6.3)×109/L、40%～75%、(0.02～0.52)×109/L、0.4%～8.0%。加入C反应蛋白(CRP)测定试剂[HORIBA ABX SAS堀场医疗(法国)有限公司，型号：0501015]后，采用乳胶免疫比浊法检测血清CRP水平，参考值范围：0～10 mg/L，并记录其基本信息，包括：身高(cm)、体质量(kg)、BMI(kg/m2)、吸烟史等临床资料。

2 结果

2.1 2组患者血液生化指标比较 观察组(EOS%≥2%)与对照组(EOS%<2%)比较，观察组EOS、EOS%高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);在W、N、N%、CRP、静脉激素应用时间等指标，观察组小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),而在住院天数方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者血液生化指标比较

2.2 EOS、EOS%对AECOPD患者静脉糖皮质激素用量的预测价值ROC曲线分析 由图1的ROC曲线分析，表3的EOS、EOS%对AECOPD患者住院期间静脉糖皮质激素应用均有较高的预测价值。其中EOS% 的ROC曲线下面积(AUC=0.732)最大，对应的灵敏度40.7%，特异度83.0%；EOS AUC=0.701，对应的灵敏度66.0%，特异度78.0%。见图1、表3。

表3 EOS、EOS%预测AECOPD静脉激素用量的ROC分析

图1 EOS、EOS%预测AECOPD患者静脉激素用量的ROC曲线分析

3 讨论

COPD是一种以N、巨噬细胞和CD8 T淋巴细胞浸润为主的不同程度的慢性炎症[6]。有研究[5]表明，其急性发作通常与细菌、病毒、吸烟史、气候变化、室内生物燃料等相关，均可导致AECOPD的出现，常需要住院用药治疗。目前不同国家的指南及共识对于AECOPD患者糖皮质激素应用的剂量和疗程仍有不同的见解[2,7]，大部分推荐口服或静脉应用糖皮质激素，剂量多在30～40 mg，治疗时间控制在7～14 d，剂量及疗程暂未统一标准，因此亟须一些指标评估并指导AECOPD治疗中的糖皮质激素应用。

外周血EOS是WBC的组成部分，是一种多功能的炎症细胞。ECLIPSE等[8]研究提示，EOS与COPD炎症状态的发生发展有密切联系，其与巨噬细胞对EOS胞葬作用受损，EOS活化并分泌白介素-8(IL-8)、白介素-6(IL-6)等炎症介质介导的免疫损伤相关[9-10]。而糖皮质激素治疗AECOPD主要是通过其抗炎作用，进而减轻炎症介质介导的免疫损伤，即影响炎症细胞活化，抑制其炎症趋化过程，减少炎性渗出；稳定溶酶体膜结构，减轻炎症反应[11]。因此利用外周血EOS水平指导并评估糖皮质激素抗炎效果提出了可能。 2018年GOLD指南提出，外周血EOS可作为预测AECOPD发生的生物标志物，同时也有研究表明，外周血EOS可用于指导糖皮质激素个体化治疗[12-14]。WBC、CRP等指标可以反映患者全身炎症水平，因此在临床工作中常作为监测炎症水平的标志物[15]。本研究结果显示，在AECOPD中，EOS升高的患者与EOS偏低的患者比较，前者WBC、N、N%、CRP等炎症指标水平较低，预示有较好的临床转归[16]。本研究与BAFADHEL等[12]研究相似，外周血EOS水平可以作为AECOPD预后的潜在生物标志物可能。

前期研究[17]表明，与标准化糖皮质激素治疗AECOPD患者相比，以外周血EOS水平作为生物标志物指导治疗时，可以更加有效地减少糖皮质激素的用量，并降低骨折、血糖升高等并发症发生概率。本研究以外周血EOS% 2%为截断值对AECOPD患者进行分组，结果显示2组患者在相似的基础治疗方案及住院时间中，2组患者对于静脉应用糖皮质激素应用有所不同，观察组在激素暴露时间优于对照组，反映了外周血EOS升高的AECOPD患者对于糖皮质激素疗效更好，使用静脉激素治疗更加适合。本研究结果显示，在关于预测AECOPD患者静脉激素的应用方面，EOS%的ROC曲线(AUC=0.732)相对较高，具有较高的诊断效能。

综上所述，外周血EOS对于AECOPD患者的炎症的评估及指导糖皮质激素抗感染治疗具有一定的临床价值，为今后进一步实现AECOPD患者个体化治疗提供指导依据。但本研究样本量较小，可能对结果产生一定的影响，还需进一步研究验证。