安罗替尼联合化疗治疗晚期进展性左肩尤文氏肉瘤术后复发一例

许娟，李玉婵，张绪慧，李晓琴，蔡长青

1.广东省第二人民医院肿瘤科，广东 广州 510317；

2.广东医科大学研究生院，广东 湛江 524023

尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)是一种起源于神经外胚层细胞的恶性小圆细胞肿瘤，最早是在1969年由Tefft描述的，并于1975年由Angervall命名，现将本院诊治的1例晚期左肩部尤文氏肉瘤术后复发报道如下：

1 病例简介

患者，女，40 岁。2016 年11 月因左肩部肿物于广州医科大学肿瘤医院住院，于2016年12月5日行左肩肿瘤扩大切除术+射频消融术，术后病理提示左肩尤文氏肉瘤。术后行同步放化疗治疗。后2018年3月27日转我院继续治疗，患者无咳嗽咳痰，无发热寒战，无胸闷胸痛，精神、睡眠欠佳，二便正常。入院查体：左肩部可见一长10 cm手术疤痕以及大小约6 cm×7 cm肿物，皮温稍高，无破溃及渗出，无酸痛感，心肺腹查体未见明显特殊，生命体征平稳。辅助检查：血常规、尿常规、粪常规、血生化、凝血功能及肿瘤标记物均未见明显异常。2018 年3 月31 日于我院(颈部+左肩关节)MRI提示：左肩关节周围肌间隙内见数个结节状等T1稍长T2信号肿块影，增强扫描可见强化，强化欠均匀；大者大小约66 mm×46 mm×62 mm，形态欠规则。入院后2018年4月5日于我院行疑难病理会诊：(左肩背部)软组织肿瘤，瘤细胞大小较一致，假菊形团结构易见，免疫组化结果：CK/pan (-)，Desmin (-)，CD99 (+)，FLI-1(弱+)，NSE(-)，结合HE 形态，考虑骨外Ewing肉瘤(图1)，EWSR1-FLI1 融合基因检测结果阳性；结论：检测到EWSR1-FLI1 融合基因，分析200 个间期细胞，各信号模式分别如下：2G2R1F 21%，2G1R1F 8.0%，1G2RF 3.0%，1G1R1F 8.0%，1GR2F 5.0%，3G3R 12.0%，2G2R 6.0%，3G2R 17.0%，2G3R 13.0%，2G1R 7.0%。结合病史、体征、病理及影像学检查，患者明确诊断为：(1)“左肩尤文氏肉瘤”，根据患者病情，排除放化疗禁忌证，于2018年4月12日、2018年5月3日、2018年5月24日行化疗方案(伊立替康90 mg d1+替莫唑胺200 mg d1～5)/D21，并同时服用帕唑帕尼靶向药，剂量为800 mg/次，1 次/d，治疗后2018 年5 月26 日复查MRI 检查提示：左肩背部尤文氏肉瘤切除术后，左后下颈部及肩关节周围巨大肿块，病灶较前明显增大并周围软组织侵犯，大者大小约90 mm×52 mm×73 mm；(2)左侧锁骨远端、肱骨、肩胛骨异常信号，考虑受侵。胸部CT提示：左肩背部尤文氏肉瘤切除术后改变，左后下颈部及肩关节周围巨大肿块，考虑尤文氏肉瘤复发；左侧肩胛骨骨质受侵；左锁骨上窝、病灶内侧多发肿大淋巴结转移。

图1 病理学检查

2018年6月13日至2018年6月20日第4次返院，患者抽血检查未见明显特殊，向患者及其家属交代目前病情、诊疗计划及风险，建议行介入栓塞化疗治疗，但患者坚决拒绝进一步行介入治疗，并继续原治疗方案。2018年9月6日此次患者诉全身乏力，腰部钝痛，咳嗽，咳少量黄色样黏痰，返院治疗前(在家)左肩巨大肿块表面破溃，可见渗血渗液及坏死，并且肿块较前明显增大，查体：肺部听诊有少量湿啰音，心腹查体未见明显特殊。入院后予患者完善全身骨扫描、胸部CT及颅脑+颈部+左肩关节MRI 检查(2018 年9 月13 日)提示病情进展，左后下颈部及肩关节周围巨大肿块较前增大，大者大小约161 mm×118 mm×83 mm(图2)；全身多发转移(脑、骨)。病情较前进一步进展，针对骨转移2018 年10 月10 日行放射治疗，放射剂量30 Gy/10Fx，2018 年9 月18 日、2018 年10 月2 日、2018 年10月16 日、2018 年11 月1 日予患者行化疗方案(替莫唑胺250 mg D1～5)/14 d，并加服用安罗替尼靶向药同步治疗，剂量为12 mg/粒，1 次/d，连服两周停一周，经过两个周期治疗后2018年10月26日复查胸部CT、颅脑及颈部MRI，提示病情未见进展，患者左肩肿物较前减小(图3)，同时，腰部钝痛及全身乏力症状也较前减轻。2018年11月1日患者及其家属要求出院。

图2 患者口服安罗替尼治疗前(2018年9月13日)

图3 患者口服安罗替尼治疗1月余后(2018年10月26日)

2018 年11 月19 日返院继续该方案治疗，患者间有咳嗽咳痰，无胸闷胸痛，无恶心呕吐，精神状态欠佳，睡眠差，胃纳、二便正常。查体：双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音，左肩肿块仍有渗血渗液，贫血貌，前胸皮肤表面可见紫色瘀斑，左上肢浮肿。辅助检查：血常规：白细胞3.34×109/L，血小板18×109/L，红细胞3.01×1012/L，血红蛋白86 g/L；血生化：甘油三酯3.47 mmol/L，C-反应蛋白53.3 mg/L。凝血功能及肿瘤标记物均未见明显异常。2018年11月27日复查(颅脑+颈部+左肩关节)MRI检查提示病情稳定，疗效评价为SD，2018年12月11日患者出现气促，血气分析提示二氧化碳分压(PaCO2)28.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，Lac 3.0 mmol/L、HCO3-18.3 mmol/L，pH值7.326，血常规：白细胞2.27×109/L，血小板51×109/L，红细胞3.35×1012/L，血红蛋白96 g/L；血生化：总胆红素22.1 μmol/L，碱性磷酸酶154 U/L，乳酸脱氢酶585 U/L，甘油三酯4.12 mmol/L，C-反应蛋白136.7 mg/L。多次复查血象未见明显上升趋势，2018年11月28日患者出现高热，最高体温达40.2℃，左肩肿块出血频繁，患者病情进行性加重，2018年12月13上午10点突发意识丧失，自主呼吸减弱，瞳孔对光反射迟钝，双肺可闻及大量湿性啰音，经抢救后，患者意识渐变清晰，患者家属拒绝并放弃进一步ICU等抢救治疗而死亡。

2 讨论

尤文氏肉瘤是一类恶性程度高、有着较高的侵袭性、可以较早转移到肺和骨骼的肿瘤，20%～30%的尤文氏肉瘤患者刚发现时已有远处转移，意味着预后很差以及低存活率，其可见于任何年龄，多发生于儿童和青少年，平均发病年龄约20岁，主要发生于椎旁、四肢、腹膜后、躯干等不同部位。临床上早期症状不典型，后期常表现为软组织肿块伴疼痛，80%的病灶没有表现出疼痛等引起重视的症状，使得确诊时50%的肿块已大于5 cm，然而其中的一半已经超过10 cm左右；约10%的病灶已明显侵犯大的血管和神经结构，因此在治疗上显得复杂而难以治愈[1]。骨外尤文氏肉瘤影像学上，CT检查表现为低密度软组织肿块影，密度欠均匀，增强扫描明显强化，其内可见片状更低信号坏死。MRI成像表现为等/稍长T1长T2异常信号影，出血、坏死、囊变常见，增强扫描可见不均匀强化，部分病例可以发现邻近骨膜增生、骨皮质增厚或骨质侵蚀破坏。其影像学表现缺乏特征性，早期诊断困难，确诊需依赖于病理学和免疫组化检查[2]。需要与骨尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤及恶性淋巴瘤等小圆细胞恶性肿瘤相鉴别。镜下肿瘤细胞大小、形态较一致的小圆形细胞排列成片块或分叶状，胞浆少，呈透明状，淡嗜伊红境界不清，可见空泡。少数肿瘤细胞坏死后被周围细胞环状包绕形成所谓假菊形结构[3]。由于骨外尤文氏肉瘤发病率比较低，针对的治疗也比较有限，采用手术、放疗、单纯化疗，但总体效果均不理想。晚期患者二线化疗没有标准方案，目前化疗的主要的化疗药物包括阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷、紫杉醇及替莫唑胺等[4]。

近年来靶向药物研究进展迅速，在晚期软组织肉瘤治疗中取得较好的疗效。血管生成在软组织肉瘤生长、侵袭及转移过程中起着重要作用，以血管内皮生长因子受体(VEGFR)为靶点的抗血管生成治疗已成为尤文氏肉瘤治疗的研究焦点,包括单克隆抗体(如贝伐珠单抗)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、安罗替尼等)[5]。抗血管生成靶向药物目前越来越深入参与多种恶性肿瘤的治疗中，在临床广泛应用中取得了较满意的疗效[6]。安罗替尼(anlotinib)是一个小分子，新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)通常作用于细胞内的多个信号通路，靶点包括血管内皮生长因子受体(VEGFR2/3)、纤维原细胞生长因子受体(FGFR1-4)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR α/β)、c-Kit 以及Ret 等，具有抗肿瘤血管生成以及抑制肿瘤细胞增殖的双重作用机制[7]。有研究报道，安罗替尼在晚期复发性实体肿瘤的临床研究中具有广阔的应用前景，包括软组织肉瘤、非小细胞肺癌及结直肠癌等。CHI等[8]的一项安罗替尼治疗晚期尤文氏肉瘤的Ⅱb 期临床实验证实，安罗替尼能治疗多种软组织肉瘤亚型(未分化的多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤等)，患者的12 周中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为5.6个月和12.3个月，显著改善了晚期患者的中位PFS 和OS，安全性良好。在本研究中，安罗替尼延长了患者的PFS，但并没有改善OS，随着靶向药物治疗的便利和获益，主要原因可能是患者接受了其他靶向药物的治疗(帕唑帕尼)，很大程度上干扰了安罗替尼对OS的影响。安罗替尼的给药方式为12 mg，1 次/d，连服两周停一周，这种给药方式耐受性更好，并且安罗替尼是口服药物，使用方便，可以提高患者的生活质量，同时无显著毒性。安罗替尼联合化疗主要副作用包括白细胞减少、中性粒减少、贫血、恶心呕吐、高血压、甘油三酯升高、气胸、手足综合征、乏力、口腔黏膜炎等，但均以1～2 级为主，没有发生与治疗相关的死亡[9]。为了发挥最大限度的治疗作用，密切监测可能出现的毒副反应并及时有效处理，避免毒性的升级。本例患者安罗替尼联合化疗治疗期间，复查患者血象提示全血减少，血压稍有升高，甘油三酯升高明显，腹泻，手足感觉迟钝，诉有麻刺感，经对症处理后好转，心电图及尿常规均未见明显异常。

综上所述，安罗替尼联合化疗是治疗术后复发晚期骨外尤文氏肉瘤的新策略，在难治性软组织肉瘤中显示出抗肿瘤活性，能显著延长患者的无进展生存期，并且患者耐受性良好，为二线治疗提供了一个新的方向。因此,探讨安罗替尼联合不同化疗方案治疗不同病理类型术后复发晚期的软组织肉瘤，值得临床进一步研究和应用。