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援助+团结, 关注那群“与血为友”的人

2020-05-14车翀

祝您健康 2020年5期
关键词:血友病凝血因子血液

车翀

【受访专家】  周荣富  南京大学医学院附属鼓楼医院血液内科主任医师、副教授、博士。中华医学会血液分会血栓与止血学组委员、中国研究型医院学会血栓与止血专委会常务委员、中国病理生理学会实验血液学血管专业委员会血管生物学组委员、江苏省免疫学会血液免疫专业委员会委员、江苏省血液学专业委员会血栓与止血学组委员、江苏省血友病诊疗专家组副组长、美国血液学会及国际血栓与止血学会会员。擅长治疗各种类型的贫血、白细胞减少、各种血液系统恶性肿瘤、出血性疾病(如血友病、各种血小板减少性疾病)与血栓性疾病。门诊时间:周一、周四下午

昏暗的地下室中,当面对行刑队的枪口,14岁的英俊少年阿列克谢难免回忆起他那富裕、荣耀却又充满痛苦的童年。无法控制的出血,随时有生命危险,这位1904年8月12日出生的沙皇俄国太子牵扯了沙皇尼古拉二世与亚历山德拉皇后太多的担忧与精力。当阿列克谢6周时发生第一次肚脐出血,亚历山德拉皇后绝望地意识到源于家族的不幸流入了罗曼诺夫王朝。这份不幸源于她的外婆——汉诺威王朝维多利亚女王,一位开创了“维多利亚时代”的女杰,“日不落”帝国的开创者,一位血友病基因携带者,欧洲“皇室病”的开端。

血友病在很长一段时间内作为皇室病而被人熟知,自维多利亚女王起,这种遗传病随着王室间的近亲通婚,被几乎散布至每一个欧洲王室家族,“传男不传女”,血友病对于那个年代继承王位的男性继承人的打击是巨大的,这不可避免地影响了历史的走向。阿列克谢太子的病情让医生束手无策,而成日的祈祷也不能为沙皇与皇后带来一丝丝好消息,这两位并不算智慧的统治者不可避免地滑向了“怪力乱神”的神秘主义深渊,迷信巫术、言灵、降神……当“妖僧”拉斯普京用催眠以及某些不知名的方法缓解了阿列克谢的症状时,沙皇一家给予了这位“神棍”匪夷所思的巨大权力与信任。自1907年进入宫廷至1916年死于刺杀,拉斯普京凭借沙皇夫妇的信任与愚昧祸乱俄国宫廷9年,极大地扰乱了俄国的内政,当沙皇夫妇沉溺于对拉斯普京的信任中时,不但是平民,甚至那些对王朝忠心耿耿的贵族也十分愤怒,当国外战场上屡遭失败之后,内忧外困的沙皇俄国不可避免地崩溃了,沙皇一家也于1918年7月16日被革命者处决于叶卡捷琳堡。如果说俄国的崩溃是“资本主义链条薄弱环节”的脆弱性使然,那阿列克谢太子的血友病至少将它的崩溃提前了十余年。

值得庆幸的是,随着检测手段、药物干预手段的发展,几乎可以说每一位接受了治疗的患者都比曾经的沙俄皇太子要更加幸福,如今的患者不用再求助于祈祷、催眠,也不用在绝望中等待某次出血取走自己的生命。让我们认识、关注这种相对有名的罕见病,关注“玻璃人”的群体。

出了故障的血液,难以凝固的生命

结痂,止血,在我们看来是受了伤以后“自然而然”“天经地义”的一个过程,对于血友病患者来说大抵是一种奢望。

起初,人们并没有怀疑问题出在血液本身。易出血、难止血更直观的理解是血管更容易被破坏、更通透容易漏出血液,向这个方向的研究一直在“死胡同”中打转。直到19世纪末,科学家首次发现血友病患者的凝血速度要显著低于正常人,才让人们把目光转移到有缺陷的血液上来。

我们会看到的结痂、止血仅仅是表象,而背后发挥作用、完成这一切的是人体非常重要的一个生理机制——凝血过程。血液在体内呈液态流淌,承载着我们的生命,而如果组织、血管发生了损害,我们便需要血液尽快凝结,封堵住伤口,这便需要凝血系统的激活。现代医学研究发现,凝血过程是一个多种因子、蛋白逐级激活的过程,而这个过程正常状态下非常快速、迅猛,学者们十分形象地将其称为“凝血瀑布学说”。虽然缺乏最根本的数学模型,这种学说仍然只是假说,但不妨碍我们发现如果其中某些环节的中间物质出现了异常,这个联级反应便根本无法推进下去,患者自然也就无法凝血。

到了1937年,两位哈佛大学的医生率先从人血浆中分离出抗血友病球蛋白(凝血因子Ⅷ),而大部分血友病患者的体内这种蛋白的水平极低甚至不存在。研究证明缺乏这一凝血因子正是导致血友病凝血障碍的直接原因。至此,人类发现血友病的部分真相了。正当全世界都在为这一发现惊叹時,阿根廷却注意到了另一个现象:一个血友病患者的血液竟然可以纠正另一个血友病患者的凝血障碍,反之亦然。毫无疑问,两份缺失了同样物质的异常血液,不可能实现两位患者的相互治愈,由此他大胆猜测可能存在另外一种与抗血友病球蛋白无关的凝血异常。1952年,医生在一位5岁血友病男童史蒂芬·克里斯默斯(Stephen Christmas)的血液样本中发现,他的抗血友病球蛋白水平却完全正常,反而是另一种未知蛋白质(凝血因子Ⅸ)的水平异于常人。后续的研究发现这种类型的血友病患者也存在一定比例。随着更加完善的凝血机制研究,人们发现了大致的凝血机制和参与其中的重要物质,这些凝血因子被用罗马数字命名,其中影响血友病的两种凝血因子分别被命名为凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ,也就是患者和医生口中常提到的“8因子”“9因子”,相对应的两种血友病被命名为A型血友病和B型血友病。

凝血因子本质是一种蛋白质,而蛋白质的产生来源于基因模板的转录、翻译,结合明显的遗传性与性别遗传差异,专家们很快就发现问题出现在基因层面,而且与性染色上的基因有关,也就是说,这种病与人的性别有关。该病的基因就位于细胞中的X染色体上。男性的性染色体是XY型,于是会发病。而女性的性染色体是XX,病变的X染色体被另外一条健康的X染色体所代偿,所以并不发病。但是尽管她个人不发病,但这条有病变的染色体会继续遗传下去,遗传给她们的子女。在下一代中,男性中有1/2的人会发病,而她们的女儿中又有1/2的人成为血友病的基因携带者,于是就会继续向下遗传,这就是伴性遗传病的遗传规律。

值得注意的是,在总数并不多的血友病患者中,有近1/3并不是来源于遗传,这种就是突变型的血友病。这种患者的发现较为困难,大都是在诊断出疾病后回顾其家系没有找到血友病基因的携带,提前发现的主要途径还是依赖于产检。

由艰难求生,到寻求生活质量

没有人想过达摩克利斯之剑每日高悬的生活,但在很长一段时间内,血友病患者只能拖着病痛的身躯去等待随时到来的死神。在有效的输血治疗被使用之前,大多数患者在年幼时期就因为身体重要器官的出血(脑出血等)而死亡,幸存的患者通常也面临着关节反复出血导致的残疾,并且随时存在被某次受伤夺取生命的风险,哪怕那些养尊处优的贵族,也难逃壮年离世的命运,没有办法可以改变他们的命运。幸运的是,医生们从未停止治疗血友病的努力。

其实治疗的思路非常朴素:缺什么,补什么。患者体内缺少特定的凝血因子,而健康人的血液中肯定有,那么输注血浆至少能够缓解一时之需。实验室有效的,在患者自发性出血后的输血确实加快了患者的凝血。但是患者长期缺失大量的凝血因子,若仅靠输全血或新鲜冰冻血浆,即使输入机体无法承受的血液量,也不能满足患者对凝血因子的需求。时至1960年,人类已经能将动物送入近地轨道,但血友病患者的预期寿命仍只有11岁。

曙光出现在1965年,朱迪斯·普尔(Judith Pool)博士发现了“冷沉淀”,她的研究表明冰冻血浆融解时顶层的沉淀物中含有丰富的凝血因子Ⅷ,这个发现让人们第一次可以输注足够的凝血因子Ⅷ来控制严重的出血,甚至实施外科手术也成为可能。20世纪70年代,人们在冷沉淀物的基础上研制出了更神奇的凝血产品——浓缩凝血因子。这些可以在家中保存、任意使用的冻干粉末状浓缩物变革了血友病的护理,使患者不再依赖医院,预期寿命也开始接近普通人群。但是,随着血源性传染疾病的增多,当时很多血友病患者都因为不安全的血液制品与频繁输血受害。后来的研究则改变了这一点。20世纪80年代中末期的时候,让血浆制取的浓缩因子更安全的方法找到了。人们采用加热或化学处理的方法来使类似HIV的病毒失去活性。这些方法的使用再一次改善了血友病治疗的前景。到了20世纪90年代初,由基因工程(重组体)制造的浓缩凝血因子终于在市场上出现了。这种生产方式类似“借鸡下蛋”,就是将产生“8因子”与“9因子”的基因转染到质粒中,使其感染大肠杆菌,这样的大肠杆菌就会在体内合成“8因子”和“9因子”,进行提纯后就可以给人使用,这基本杜绝了血源性感染的可能性。

目前的患者基本都需要在出血后或是定期接受凝血因子注射,每周往返数次医院甚是不便,这主要是因为凝血因子的半衰期并不长,在血液中只能持续一段时间。延长凝血因子的半衰期便成了一个重要的研究方向。目前国外的制药公司已经研制出了基因修饰后的凝血因子。“正常的‘8因子是8~12小时,基因修饰的可以延长到18~19小时,最长的可以延长到42~46小时。‘9因子正常半衰期是24小时,国外最长可以延长到106小时,”周主任介绍道,“这减少了患者的注射周期与频率。目前国内还未上市相关产品,主要都在临床实验的过程中。”非凝血因子药物也是一个选择,比如2018年末在国内上市的艾美赛珠单抗,“这种单克隆抗体可以绕过‘8因子,将‘9因子与‘10因子结合在一起然后激活,这样即使患者‘8因子缺乏,仍然可以依赖药物激活后续的凝血过程,使凝血途径进行下去。”这种疗法目前对于血友病产生抑制物的并发症控制很好,同时主要是皮下注射,注射周期也更长,减少了患者许多痛苦与不便。

可以说,如果从小及时发现就接受预防性的治疗,并且后续保持规范治疗、监测,血友病患者的预期寿命已从多年前的不足20岁上升到与正常人无异。得益于药物的发展,血友病患者保持运动能力、远离残疾,像正常人一样运动、工作都已成为可能。

由正常地生活,到可能被治愈

人们一刻也没有放弃攻克血友病的想法与努力。近20年,专家们将治愈血友病的希望寄托在快速发展的基因技术上。

血友病的“根”出在基因上,专家们在20世纪80年代就准确地定位了病变的基因,也知道将什么基因导入患者体内可以有治疗效果,也具备了进行基因编辑的手段和方法,针对基因的治疗很可能实现一劳永逸的成果。但是,早期的进展并不乐观。

基因治疗的主要载体是腺相关病毒,通过基因修饰的病毒进入人体转染目标细胞,使治疗基因代替病变的基因发挥作用,类似“送一位健康的工人去生产线上替换病倒的工人”。当病毒载体携带着基因进入人体,它对于机体来说就是“异物”,如果量过大,会引起机体强烈的免疫应答,受到免疫系统的打击。而低剂量的治疗虽然能避免免疫反应,但也很难发挥足够的效果。问题的焦点很明确:找到一个合适的剂量,既能躲过免疫系统攻击,又能使凝血因子水平大为提高。转机来自意大利北部的帕多瓦,当地一位男性携带的一个突变基因让他可以生成正常水平12倍的“9因子”。如果使用这个基因,病毒载体可以减少4倍!针对“9因子”缺乏的血友病B的基因治疗研究顺利地进行了,利用这个方法Spark公司开发了基因疗法SPK-9001,在最初接受治疗的4名患者体内升高的凝血因子Ⅸ水平维持了7~22周,如果接受传统替代疗法,在同样的时间段内他们将需要接受100多次输液来补充凝血因子!2016年9月,SPK-9001获得了FDA突破性疗法认定。

针对血友病A的基因治疗相对困难一些,造成“8因子”生成异常的编码基因格外“大”,用作载体的腺相关病毒无法承载足够“大”的治疗基因,研究一度陷入困境。好在经过15年的努力,研究人员终于通过剪切掉治疗基因中不必要的部分,将它缩小到能够加载到病毒载体中的程度,相关的临床研究终于有所进展。至今,国际上已有至少6个研究小组报道了血友病基因治疗临床试验,在病毒载体、靶细胞选择、实验动物模型及临床治疗试验方面取得了突破性进展。

但是,基因治疗的进展离攻克血友病还有很长一段路要走。目前的临床研究主要针对成人患者,儿童患者的问题还有待研究解决。其次,腺相关病毒作为载体优势明显,但其本身要求患者不能存在特异性抗体,即不能发生过腺相关病毒感染,“虽然没有具体统计,但这种感染发生率并不低,这部分有抗体的患者如何接受基因治疗也是需要研究的”。除此以外,副作用、远期安全性,也都是需要进一步观察与评估的。“还有一个问题就是价格极为高昂,”周主任说道。目前国内的基因治疗全部都是免费的研究性、实验性治疗,仅有个别患者参与,费用并不明朗。“进入临床運用,至少早期的价格会维持相对高昂的水平。”

援助+团结, 关注罕见病群体

近十年来,我国的血友病防治工作局面的改变是明显的。“我国血友病诊疗中心建设是从十年前起步的,当时只有6家,后来逐渐发展到现在的120家左右,覆盖了全部的一二线城市”,这对血友病患者的就诊与就近治疗意义十分重大。现在更是在推进治疗、宣传网络进入基层与社区,这将使基层以及偏远地区患者大大受益。目前血友病患者的药物开销仍然不菲,但是随着卫健委对于罕见病的关注与医保政策的倾斜,患者的负担较以前大大减轻,“门诊就诊时按照轻中重分型给予不同的报销额度,血友病患者住院报销额度比较高,当然不同省份之间还存在一定差异”。

但问题仍然存在,周主任坦言,目前最大的困境仍然是就诊率、发现率过低。20世纪80年代曾做过一次血友病普查,发现发病率2.73/10万人,以此推算目前国内应该有10万人左右的血友病患者。前年开始,依托于各血友病诊疗中心开展了全国范围的血友病登记。“就诊自动登记或个人主动登记,这样到2019年12月,登记不到2万名患者。”很多症状轻的患者被误诊、漏诊,没有得到及时的干预,而无症状的轻型患者更难发现,导致已登记与发现的血友病患者并不符合调查显示的发病率数据,“这是相对危险的。我们希望是通过5年左右的时间,促使全国患者基本完成登记,这样我们与职能部门、慈善组织都可以知道具体有多少患者,每年的用药量是多少,需要进口多少、生产多少药物,这样各方可以更好地努力,合理规划医保使用和进口药物谈判。有了这些数据就能制定比较好的政策,患者也会因此获益。”

血友病患者与健康的我们不一样,他们可能需要定期去接受注射,才能得到一些我们与生俱来的“生命因子”;血友病患者又与我们一样,有着一样的智慧与悲欢,分享着同样的水与土。他们只是更加脆弱,生命更加“易碎”。我们可以做什么?也许是献一次血,也许是成为志愿者,也许是转发相关的知识,但更重要的,还是平等地对待。

(编辑    王    岽、王    幸)

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