2型心肾综合征患者血清CysC及血浆Hcy水平变化及意义

苏 行 陈向民 申晓华 陈保见 李丹丹 吕罗岩 周婉婉（安徽省蚌埠市第一人民医院，安徽 蚌埠233000）

心肾综合征主要指心力衰竭与肾功能衰竭同时存在的状态，即心脏（或者肾脏）的急慢性损伤，导致肾脏（或者心脏）的继发性功能不全，二者间相互影响，使心功能及肾功能进一步恶化，患者预后往往较差。心肾综合征中最常见的类型是2型心肾综合征，即慢性心功能不全继发肾功能损害，而目前对于2型心肾综合征的治疗、病情评估等仍有待于更进一步研究，寻找更多更合适的生物标记物应用于2型心肾综合征的临床诊疗是近年的研究热点。CysC是一种近期研究较多的能够反映早期肾小球滤过功能损伤的内源性标志物，Hcy也已被证实与心肾功能不全发生发展密切相关的较有前景的生物学因子，但对CysC、Hcy在2型心肾综合征患者体内的水平变化及与LVEF水平变化的相关性研究较少，因此本研究对2型心肾综合征患者CysC及Hcy等相关指标水平进行检测，观察其是否能够成为敏感标志物应用于2型心肾综合征的临床实践。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年6-12月在我院就诊的心力衰竭患者，患者连续入选，根据是否合并肾功能异常分为单纯心力衰竭组(共50例，其中男性29例，女性21例)及心肾综合征组（共50例，其中男性32例，女性18例），本研究肾功能异常定义为肾小球滤过率（GFR）<60mL/min。另选取30例在我院健康体检正常的人群作为对照组。心肾综合征组依据美国纽约心脏病协会标准分级分为心功能Ⅱ级组8例，Ⅲ级组22例，Ⅳ级组20例。心力衰竭患者入选标准依据Framingham标准。排除标准：左室射血分数（LVEF）≥50%的患者、明确引起肾功能异常的其他疾病、近2周应用肾毒性药物史、严重心律失常、严重肝功能异常、恶性肿瘤、血液系统疾病、急性冠脉综合征、急性肺栓塞、严重感染、免疫缺陷病等。

1.2 研究方法

1.2.1 所有患者均于入院24h内于清晨空腹抽取肘静脉血5mL，置于EDTA抗凝管中，30min内送至临床检验中心，以3000r/min，离心10min后分离血清和血浆，应用OLYMPUS全自动生化分析仪检测CysC、Hcy等指标。

1.2.2 左心室射血分数（LVEF）所有测量均由一位高年资超声科医师完成，仪器为西门子SEQUOIA/512心脏彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3.5-4.5MHz，检查于入院后24-48h完成。

1.2.3 肾小球滤过率（GFR）的测定 使用简化MDRD方程估算eGFR。简化MDRD方程[1]eGFR=186×（Scr）-1.154×（年龄）-0.203×（0.742女性）。

1.3 统计学处理

全部数据采用SPSS17.0统计软件进行处理。计量资料采用±s表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料比较采用χ2检验，相关分析采用直线相关分析，符合正态分布的连续变量采用Pearson相关性分析，不符合正态分布的变量采用Spearman秩相关分析，采用接受者操作特性曲线（ROC曲线）分析CysC及Hcy对心肾综合征的诊断特性，P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组研究对象的基本资料及CysC、Hcy、BNP、LVEF等指标水平的比较

见表1。三组研究对象在年龄、性别等指标相比较，差异无统计学意义，P>0.05。心肾综合征组和单纯心力衰竭组的CysC、Hcy、BNP、LVEF较对照组明显增高（P＜0.01），而心肾功能组的增高水平明显高于单纯心力衰竭组（P＜0.01）。

2.2 心肾综合征患者不同心力衰竭分级的CysC、Hcy等指标水平的比较

见表2。随着心功能分级的增高，心肾综合征患者的CysC、Hcy、BNP、LVEF水平逐渐升高（P＜0.05）。

2.3 心肾综合征患者血清CysC及血浆Hcy水平变化与LVEF水平变化的相关性

表1研究对象的基本资料及相关指标（±s）

表1研究对象的基本资料及相关指标（±s）

组别对照组72.18±9.4519/111323.26±2.2367.48±10.1879.76±7.8461.43±12.860.75±0.2211.37±5.05衰组71.68±8.5529/212023.79±2.1187.65±11.75611.53±28.6847.23±2.111.12±0.6318.34±7.05症组72.35±9.6332/182323.17±2.79192.55±55.95875.65±55.4841.52±4.271.28±0.4325.31±10.12值0.0270.4330.6851.4982804.332697.34366.27120.03437.231单纯心心肾综合F或χ2 P值年龄（岁）0.971性别（男/女）0.805吸烟史（n）0.473 BMI（kg/m2）0.764肌酐（μmol/L）0.000 BNP(pg/ml)0.000 LVEF（%）0.000 CysC（mg/L）0.000 Hcy(μmol/L)0.000

表2心肾综合征患者不同心力衰竭分级的CysC、Hcy等指标水平（±s）

表2心肾综合征患者不同心力衰竭分级的CysC、Hcy等指标水平（±s）

II级（8例）III级（22例523.66±97.5346.17±2.260.98±0.2718.87±9.05）728.67±118.6842.14±3.211.22±1.6323.65±6.35）1355.35±136.2736.62±4.571.37±0.8929.18±9.06 IV级（20例F值P值BNP(pg/mL)787.29 0.000 LVEF（%）17.660 0.000 CysC（mg/L）19.127 0.000 Hcy(μmol/L)42.257 0.000

CysC水平变化与LVEF水平变化呈负相关，双侧相关系数均为-0.615，P<0.05，见图1。Hcy水平变化与LVEF水平变化呈负相关，双侧相关系数均为-0.848，P<0.05，见图2。

2.4 根据心肾综合征组患者CysC及Hcy结果进行分析

图1 CysC水平变化与LVEF水平变化的相关性

图3 CysC对心肾综合征ROC曲线

确定好测定值的上下限、组距以及截断点，并以敏感性为纵坐标代表真阳性率，以特异性为横坐标代表假阳性率，作图绘制成ROC曲线，结果见图3、4。CysC对心肾综合征ROC曲线下面积为0.610，95%CI分别为0.500~0.652，P=0.001。Hcy对心肾综合征ROC曲线下面积为0.707，95%CI分别为0.596~0.812，P=0.001。

图2 Hcy水平变化与LVEF水平变化的相关性

图4 Hcy对心肾综合征ROC曲线

3 讨论

目前中国已经进入老龄化社会，老年患者常会出现多器官功能不全，其中急慢性心、肾疾病较为常见，心力衰竭并发肾功能衰竭时往往提示预后不良，且治疗上更为棘手，在老年患者中病死率很高。因此，早期发现和早诊断心肾综合征，为早期干预心肾综合征的发生发展尤其重要[2-3]，生物标记物的出现为心肾综合征的早期诊治提供了更多的手段。

CysC是一种由机体所有的有核细胞产生的产生率恒定的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它既不由肾小管分泌，也不由肾小管上皮细胞重吸收，清除循环中CysC的唯一器官即是肾脏，且与肌酐相比其对肾小球滤过率的轻微变化更敏感，是目前评估肾功能的理想指标[4-5]。有研究表明在急性肾损失24-48h内的重症患者中，血清CysC水平升高早于肌酐，是早期肾小球滤过的损伤标记物[6]。Riekli等则对肾功能正常的患者在行造影检查后肾功能损害情况进行了研究，发现与肌酐相比，血CysC可更早、更准确地反映造影剂肾毒性的程度[7]。本研究发现，心肾综合征患者CysC水平显著高于单纯心力衰竭患者及健康人群，其机制可能由于心力衰竭患者有效循环血量减少，肾脏灌注不足，激活RAAS系统，血液中儿茶酚胺增多，造成肾功能损伤，此外肾功能损伤又加重水钠潴留和RAAS激活，二者相互影响，病情加重，最终导致心肾功能衰竭，因此，如果在心力衰竭患者中发现血清CysC水平升高，即使血肌酐水平正常，可能也预示着肾功能损伤的存在。

Hcy是体内蛋氨酸代谢生成的一种含硫氨基酸，研究表明Hcy的水平与心血管疾病发生发展密切相关。高Hcy水平也被证实与左室收缩功能下降也有一定关系[8]。Hcy可能通过以下机制使心功能恶化：（1）H cy通过增强基质金属蛋白酶的活性，引起心肌纤维化，从而导致心室重构[9]；（2）Hcy通过释放核转录因子-κB、白细胞介素-6等炎性递质，增加细胞内氧自由基含量，导致心肌细胞的损伤、凋亡、肥大及纤维化[10]。Hcy由肾脏代谢，Hcy水平与肾功能密切相关，本研究发现心肾综合征及单纯心力衰竭患者的Hcy水平高于健康人群，而心肾综合征患者Hcy水平亦显著高于单纯心力衰竭患者，这与既往的研究结果相符合。

左室射血分数与心肌的收缩能力密切相关，能够敏感地反应出人体心脏的左心室排血功能的变化，是一种能较准确的反应心功能的指标，2型心肾综合征的根本原因是心功能不全，因此对心肾综合征患者心功能评估至关重要。本研究发现心肾综合征患者血清CysC及血浆Hcy水平变化与LVEF水平变化呈负相关，此外，心功能III级、IV级的心肾综合征患者血清CysC及血浆Hcy水平显著高于心功能II级的患者，这说明在2型心肾综合征患者心功能恶化过程中，血清CysC及血浆Hcy水平逐渐升高，提示二者可能参与了心肾综合征的发生、发展，对于评估2型心肾综合征患者的心功能及病情严重程度有一定的价值。

综上所述，2型心肾综合征是一个复杂的病理生理学过程，临床治疗中存在着在诸多困难和挑战，本研究发现CysC及Hcy可能参与了2型心肾综合征的发生发展，且ROC曲线表明CysC及Hcy预测2型心肾综合征的发生及风险有一定的临床价值，且一定程度上能够反映2型心肾综合征患者疾病的严重程度，为临床上评估2型心肾综合征的心功能状况、早期干预、改善预后提供了依据。但本研究样本量较少且存在随机误差，需要更大样本的研究支持。