α2巨球蛋白在脑梗死后精神病性障碍患者脑脊液中的表达及临床意义

寇建华， 李 涛

精神病性障碍患者有典型症状妄想、幻觉和情感障碍等，若治疗不及时可能引发患者自杀事件[1]。精神病性障碍发病风险与心理压力、感染、创伤性脑损伤等相关。创伤性脑损伤是指由外力引起的脑功能改变[2]。创伤性脑损伤后神经炎症可能通过调控蛋白质结构和功能异常进而发生精神分裂症[3]。创伤性脑损伤后的许多疾病，例如躁狂症、抑郁症和癫痫病等均可导致精神病性表现[4]。随着现代分子生物学发展，对于精神病性障碍的研究不仅仅局限于发病后的治疗，而逐渐深入到对精神病性障碍发病风险的预测。外伤性脑梗死是创伤性脑损伤后出现部分区域脑组织因缺血发生坏死导致的，是颅脑损伤患者较严重的并发症之一，患者一旦发生脑梗死会继续加重脑损伤病情[5]。α 2巨球蛋白(alpha2 macroglobulin,α2MG)是一种在血清中发现的大糖蛋白，分子量为718 kD，它能抑制许多蛋白酶，其中包括胰蛋白酶、凝血酶和胶原酶。Asano等[6]报道，α2MG可用于评估中枢神经性系统性红斑狼疮和周围神经性系统性红斑狼疮的血脑屏障功能。但目前关于α2MG与脑梗死后精神病性障碍的关系鲜有报道。本文拟探讨α2MG在脑梗死后精神病性障碍患者脑脊液中的表达及临床意义，以期为临床预测精神病性障碍发生提供一定参考依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年3月-2019年3月脑部疾病所致精神病性障碍患者136例，男74例，女62例，年龄26岁～72岁，平均年龄(51.82±11.36)岁，病程2 m～3 y余，平均病程(5.32±7.54)m。其中外伤性脑梗死患者53例(脑梗精神病组);非脑梗死患者83例(非脑梗精神病组)。纳入标准：(1)符合《疾病及有关健康问题的国际统计分类(第十版)》(ICD-10)脑部疾病所致精神病性障碍的诊断标准；(2)外伤性脑梗死诊断标准：符合中华医学会全国第四届脑血管病学术会议制定的脑梗死诊断标准；(3)患者无精神病史；(4)患者临床资料完整。排除标准：(1)发病前经抗精神障碍药物治疗患者；(2)患有恶性肿瘤患者；(3)近2 w有感染病史。本研究受试者及家属均知情同意，并签署临床研究协议书，且经本院医学伦理委员会批准同意。

1.2 主要试剂与仪器 α2MG ELISA试剂盒(YM-Y12031)购自上海远慕生物科技有限公司；IL-6 ELISA试剂盒(IC-IL-6-Ra)、CRP ELISA试剂盒(IC-CRP-Ra)购自上海钰博生物科技有限公司；IgM ELISA试剂盒(SEA543Hu)、人C3 ELISA试剂盒(CSB-E08665h-1)购自上海恒斐生物科技有限公司；Multiskan MK3酶标仪购自美国赛默飞世尔科技有限公司。

1.3 研究方法

1.3.1 样品采集 患者在入院后3 d内行腰椎穿刺取脑脊液3.5 ml，4 ℃，3500 rpm离心15 min，分离上清，置于-80 ℃冰箱保存。

1.3.2 ELISA法检测两组患者脑脊液中α2MG、IL-6、CRP、IgM、C3水平 采用酶联免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测两组患者脑脊液中α2MG、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、补体C3水平，操作步骤均严格参照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1 两组患者脑脊液中α2MG水平 与非脑梗精神病组相比，脑梗精神病组患者脑脊液中α2MG水平较高(P<0.05)(见表1)。

2.2 两组患者脑脊液中IL-6、CRP、C3、IgM水平 与非脑梗精神病组相比，脑梗精神病组患者脑脊液中IL-6、CRP、C3、IgM水平均较高(P<0.05)(见表2)。

2.3 脑梗精神病组患者脑脊液中α2MG水平与IL-6、CRP、C3、IgM水平相关性分析 Pearson分析显示，脑梗精神病组患者脑脊液中α2MG水平与IL-6、CRP、C3、IgM水平均呈正相关(见图1、表3)。

2.4 脑脊液中α2MG水平对脑梗死后精神病性障碍的诊断价值 ROC曲线结果显示，脑脊液中α2MG水平对脑梗死后精神病性障碍诊断的曲线下面积为0.897，截断值1.968 μg/ml，灵敏度为83.0%，特异度为94.0%，95%CI为0.828～0.967(见图2)。

表1 两组患者脑脊液中α2MG水平比较

表2 两组患者脑脊液中IL-6、CRP、C3、IgM水平比较

表3 脑梗精神病组患者脑脊液中α2MG水平与IL-6、CRP、C3、IgM水平相关性分析

图1 脑梗精神病组患者脑脊液中α2MG水平与IL-6、CRP、C3、IgM水平相关性分析

图2 脑脊液中α2MG水平对脑梗死后精神病性障碍诊断的ROC曲线

3 讨 论

精神分裂症是至今未明确致病机制的严重精神疾病，导致患者精神残疾，病程呈反复发作，加重、恶化。精神分裂症患者存在认知功能损害已被反复证实。认知功能损害在脑梗死患者中较为常见，72%脑梗死患者存在各种形式的认知功能障碍[7]。对于精神分裂症发病机制，有各种假说，包括病毒感染说、神经发育和变性说、自身免疫说和免疫功能障碍说[8]。最近研究发现，创伤性脑损伤后，由于小胶质细胞增殖和激活，导致促炎因子水平异常，为精神分裂症的发病因素之一，且精神分裂症状会进而加重病情发展，形成恶性循环[3]。

脑梗死发生后，会发生一系列并发症，患者由于自身体抗力下降，容易发生免疫功能紊乱。机体内细胞因子和体液免疫变化对临床监测病情有重要意义[9]。患者体内炎性因子水平检测有利于监测患者病情发展，炎性因子水平变化异常会影响机体免疫功能，进而加重病情[10]。脑脊液作为大脑组织的内循环，它供应脑细胞一定的营养，运走脑组织的代谢产物，当中枢神经系统受损时，脑脊液成为重要的检测对象。由于血脑屏障作用，脑脊液中蛋白标志物特异性及敏感性更高。α2MG具有激发先天免疫应答的能力，在复杂炎症环境中保留免疫调节特性，在急性炎症中促进嗜中性粒细胞迁移，并增强巨噬细胞的吞噬特性[11]。臧学峰等[12]发现尿α1微球蛋白在急性肾损伤患者尿液中水平显著高于非急性肾损伤患者。1999年，美国风湿病学会将神经精神病性系统系红斑狼疮的临床特征分类为中枢神经系统综合征和周围神经系统综合征，中枢神经系统综合征包括以急性精神错乱状态、焦虑症、认知功能障碍、情绪障碍、精神病为特征的弥散性神经精神病性系统性红斑狼疮。Kunder等[13]发现，与非神经精神病性系统性红斑狼疮患者相比，神经精神病性系统系红斑狼疮患者脑脊液中α2MG水平显著升高。宓特等[7]发现，α2MG在淀粉样蛋白A合成中发挥重要作用，与血清淀粉样蛋白A水平呈正相关，血清淀粉样蛋白A与脑梗死发生密切相关，且其水平升高与认知功能降低有关。本研究发现，与非脑梗精神病组相比，脑梗精神病组患者脑脊液中α2MG水平显著上升，提示α2MG水平异常可能影响脑梗死后精神病性障碍的发生，推测α2MG可能影响精神分裂症患者认知功能，加重患者病情。

以IL-6为主的细胞因子及免疫球蛋白在精神分裂症中的研究越来越广泛。研究发现，精神分裂症诱发病因与体液免疫相关。李启欣等[14]发现首发精神分裂症患者血清中IL-6水平显著高于健康体检者。郭静等[15]发现患者体液免疫过程中免疫球蛋白参与中枢神经系统病理损伤进程，且IgM在精神分裂症患者血清中水平显著高于健康体检者。肝脏是补体C3及免疫球蛋白代谢的重要器官，大多数补体C3由肝细胞合成。孔国强等[16]发现C3在精神分裂症患者血清中水平显著降低。CRP有免疫调理和吞噬作用，若机体发生急性创伤或感染时，CRP水平会急剧升高，将损伤病灶保护起来。薛元峰等[17]发现，随着颅脑损伤严重程度增加(轻型、中型、重型)，IL-6、IgM、CRP水平逐渐递增，差异有统计学意义。本研究发现，脑梗精神病组患者脑脊液中IL-6、CRP、C3、IgM水平均显著高于非脑梗精神病组患者，提示外伤性脑梗死过程中可能发生炎症反应和体液免疫。α2MG可作为蛋白酶抑制剂和肿瘤坏死因子-α、IL-6等多种生长因子、细胞因子的载体[10]。Pearson分析显示，脑梗精神病组患者脑脊液中α2MG水平与IL-6、CRP、C3、IgM水平均呈正相关，提示α2MG可能与IL-6、CRP、C3、IgM共同影响脑梗死后精神病性障碍的病情。本研究ROC曲线分析结果显示，脑脊液中α2MG水平对脑梗死后精神病性障碍诊断的曲线下面积为0.897，灵敏度为83.0%，特异度为94.0%，提示脑脊液中α2MG对脑梗死后精神病性障碍具有一定的诊断价值，可为临床预判脑部疾病所致精神病性障碍发生提供一定理论参考依据。

综上所述，α2MG在脑梗死后精神病性障碍患者脑脊液中水平上升，为临床预测精神病性障碍发生提供一定参考依据，对脑梗死精神病性障碍具有一定的诊断价值。但本研究区域和样本数量有限，下一步将扩大样本量与研究区域深入探讨α2MG在脑梗死后所致精神病性障碍患者中的具体作用机制及临床意义。