桑叶与脂质代谢调节作用相关研究进展

余启明 黄泽强 张金华 谭劲焓 蔡锦源

[摘要]桑叶作为我国重要的经济作物之一，具有良好的食用和药用价值，本文从动物实验、细胞实验和人体实验水平三个方面综述了桑叶的脂质代谢调节作用，为桑叶的综合开发利用提供参考依据。

[关键词]桑叶;脂质代谢;调节作用

中图分类号：R284;R285 文献标识码：A DOI：10.16465/j.gste.cn431252ts.202002

桑叶有着众多的品种，全球有16个品种，我国境内约有11个品种，其中长江流域的江苏、浙江，以及珠江流域的广东、广西等省份是种桑养蚕的重要基地，并且随着“东桑西移”的政策的推进，广西已成为种桑养蚕最大的省份。桑叶自古以来就被中医广泛应用，被称为“神仙草”“铁扇子”，《神农本草经》记载，桑叶味甘、苦、性寒，有清肺润燥、疏风散热、平抑肝阳、止血凉血等功效[1]。《本草纲目》记载，桑叶有“汁煎代茗，能止消渴”“炙熟煎饮，代茶止渴”的作用。

桑叶有良好的保健和药用价值，其安全性已经被广泛证实，在1993年被卫生部纳入第一批“药食同源”的目录。随着现代医药科技的发展，对桑叶的药理学的研究逐渐增多，相关研究均证实桑叶可作为优良的“药食同源”资源。桑叶的有效成分也被众多学者广泛研究，并发现桑叶中有多种功能性成分，如黄酮和黄酮苷类，包括槲皮素、异槲皮苷、芸香苷、紫云英苷、芦丁、山奈酚、桑黄酮等，生物碱包括1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）、1α-DNJ、2α-DNJ、3α-DNJ等，植物甾醇包括豆甾醇、菜油甾醇β-谷甾醇等[2]，此外还有植物多糖类成分。近年来许多研究采用细胞体外、动物模型以及人体临床试验证明桑叶的生理活性，其中包括抑制血糖、血压、血脂升高的作用，肥胖减重、抗氧化、抗炎症以及心血管保护作用等[3]。

在全世界范围内，肥胖的发病率在不断攀升，形成这一趋势的原因主要由于随着人们生活水平的提高，越来越多的人长期食用高能量、多脂、多盐的食品，同时运动量却越来越少，从而造成了能量消耗严重不平衡[4]。由于这些饮食和生活习惯造成血中脂质、身体脂肪的堆积而引发肥胖，同时也提升了心血管以及与代谢综合征密切相关疾病的患病风险。桑叶在调节血脂、降低肥胖方面的效果引起了国内外学者的广泛关注，并对其进行了相应的研究，本文旨在整理2005年以来，桑叶在降低血脂、调节肥胖等与脂质代谢相关的文献研究，为桑叶的综合开发利用提供参考。

1 以动物实验为基础研究桑叶对脂质代谢调节的作用

Cho Y S等[5]以C57BL/6小鼠为研究对象，喂养Morus alba L.桑叶水提物（WML）6周，结果表明各组小鼠体重无明显变化;HF-WML组血浆中总胆固醇显著低于HF组;HF-WML和HF-PML组中的HDL-C/TC比例显著高于HF组;FAS、脂肪酸β-oxidation、肉碱棕榈酰转移酶在HF组中显著低于N组，且HF-WML和HF-PML组中显著高于HF组;HF-WML和HF-PML组便中TG和胆固醇的排出量显著高于HF组。Lee M等[6]以C57BL/6小鼠为研究对象，喂养用Cordyceps militaris菌种发酵后的Morus alba.桑叶的醇提物（EMfC）12周，HFD+EMfC组小鼠的腹部脂肪量、脂肪细胞大小、肝组织中的脂肪粒数量、血浆LDL-C、TG、TC和葡萄糖浓度均显著低于HFD+vehicle组;HFD+EMfC组小鼠中PPARγ、aP2、FAS脂肪生成相关的mRNA表达水平显著低于HFD+vehicle组;同时，HFD+EMfC组小鼠肝中甘油三酯水解酶（ATGL）、p-perilipin/perilipin值、p HSL/HSL值与脂肪分解相关的指标显著高于HFD+vehicle组，桑叶处理通过增强脂肪分解蛋白的表达来改善细胞内脂肪酸的代谢。Kobayashi Y等[7]以雄性Wistar/SD大鼠为研究对象，以桑叶处理7周，高脂肪诱导肥胖大鼠中，桑叶处理组血浆甘油三酯和非酯化脂肪酸水平明显低于未处理组;降脂效果非调节食欲引起;桑叶通过提高肝中PPARs相关的α-、β-、ω-脂肪氧化基因的表达，同时降低Dgat2、Agpat6、Elovl2、Oxsm、Scd1等脂肪生成基因的表达，从而降低脂质水平的增高;桑叶通过降低Gpx1、Gpx4、Sod1等抗氧化基因的表达，维持较低的组织氧化水平。Kim A J等[8]以雄性12周龄SD大鼠为研究对象，以桑叶处理4周，经高胆固醇饲料诱导的组血中胆固醇水平升高;所有小组饲料摄入量、初始体重无差异，但桑叶投入组中的食物效率比及体重增加显著降低;桑叶投入组与HC组对比，血浆中LDL-C、TG、肝中总脂质、总胆固醇含量显著降低，且提升了粪便中的总胆固醇含量。Hu X Q等[9]以7周龄糖尿病小鼠为研究对象，以DNJ处理9周，经1-DNJ处理小鼠的血浆中葡萄糖、胰岛素、胰岛素抵抗性、TG、TC、MDA含量，比糖尿小鼠显著降低;显微镜观察的结果显示，糖尿小鼠肝脏细胞核中心部位明显变性、被破坏，经1-DNJ处理后，肝细胞核心部位形态趋近于对照组。

Xu J等[10]以雄性C57BL/6小鼠为研究对象，以桑叶提取物（MLE）处理12周，HFD组明显表现出肥胖和胰岛素抵抗性症状;HFD+BG和HFD+MLE相比于HFD组，体重增加量、肾脏周围脂肪大小、空腹胰岛素含量、血浆脂质浓度、血浆中炎症因子表含量、脂肪肝发展程度显著下调;HFD+BG+MLE组中比起HFD+BG和HFD+MLE组，胰岛素抵抗性显著降低，且抗氧化指标酶活性显著升高。Chan K C等[11]以雄性2 500g体重白兔和VSMCs血管平滑肌细胞为研究对象，以桑叶提取物处理25周，动物实验结果表明，桑叶提取物处理的白兔血中胆固醇、LDL-C、TG和LDL-C/HDL-C比值明显降低，组织形态学观察结果显示降低了血管动脉粥样硬化的负担，显著增进了肝功能的测定指标;细胞实验结果表明，用MLE和MLPE对VSMCs进行处理，有效抑制了细胞的增殖和迁移，降低了动脉粥样硬化的进行。Tsuduki J等[12]以3周龄C57BL/6小鼠为研究对象，以1-DNJ处理12周，高脂肪饮食的小鼠的最终体重无明显差异，但是1-DNJ灌喂组饮食的摄入量显著高于HFC组，且DNJ处理组最终的身体肾脏、肠、附睾丸周围脂肪重量均显著低于HFC组;DNJ处理组的脂肪细胞的大小显著低于HFC组;DNJ处理组血液中的TG、TC、胰岛素、葡萄糖含量和肝中的TF、TC、脂质过氧化物（TBARS）含量显著低于HFC组，DNJ可改善小鼠体内脂肪代谢;肝中FAS和malic enzyme的活性在3個高脂肪组中无显著差异，Carnitine Palmitoyl Transferase（CPT）、Acyl-CoA Oxidase（ACO）和酶的活性均显著高于HFC组，且这两个酶的mRNA表达也显著升高。Kim E J等[13]以3周龄雄性SD大鼠为研究对象，以桑叶处理6周，与HFC相比，桑叶喂养组的体重增加量显著减少，并且与投入的量成正比;HFM300、HFM500血中LDL-C、TC、TG含量比HFC组显著的降低，HDL-C则显著升高。Oh K S等[14]以5周龄C57BL/6小鼠为研究对象，以桑叶处理32天，此实验证明桑叶萃取物对MCH1体内的活性有抑制作用，并在采用CHO细胞的模型中，EMA对钙离子对MCH1受体的激活有明显的抑制作用，可能是阻止体内脂肪堆积的重要机理;桑叶提取物对体重的增加有显著的控制作用，特别是500mg/kg浓度，sibutramine在实验24天内对小鼠体重增加有明显的抑制作用，但在24～32d期间有明显的体重反弹;肝组织形态的观察结果表明，EMA 500mg/kg处理组明显降低了由高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠肝中的脂肪粒的形成。

Valacchi G等[15]以4周龄C57BL/6雄性小鼠为研究对象，以桑叶处理12周，4-hydroxynonenal（4-HNE）是氧化压力下脂质过氧化物的重要指标物质，MLFE组的4-HNE含量和SR-B1、ABCA1与固醇转移相关的蛋白质的含量显著降低，说明桑叶可以缓解由高脂肪饮食引起的体内氧化水平的增加。Jeszka-Skowron等[16]以8周龄Wistar雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理4周，组间的体重增加量无明显差异;HF+DB组血浆胰岛素含量显著低于对照组，3种桑叶的萃取物组的血中胰岛素水平和HOMA-β都显著提升;HF+DB组血浆中TBARS的含量最高，3个桑叶处理组的这一水平都显著降低，且FRAP抗氧化水平显著升高;血浆中的生理指标在所有的实验组中无显著差异。Katsube T等[17]以8周龄C57BL/6雄性小鼠为研究对象，以桑叶处理8周，桑叶处理组的血糖浓度显著低于HFC组，饲料摄入量MLP组显著高于其他组，血中FFA、LDL浓度在Q3MG组中降低较显著;RT-PCR的结果表明，于HFC组进行比较，桑叶Q3MG提高了肝中糖酵解基因的表达，并且降低了TBARS，桑叶的Q3MG有较好的降血糖和降低抗氧化水平效果。Lim H H等[18]以4周龄C57BL/6雄性小鼠为研究对象，以桑叶和桑葚处理12周，桑叶及桑葚的处理对动物的肝脏均无肝毒性;桑叶和桑葚的处理小鼠的血中TG和肝中的MDA含量与HFC组相比均显著降低;HMLFE处理组显著降低了Mn-SOD和MCP-1、iNOS、adiponectin、HO-1、CRP、TNF-α、IL-1指标。Sheng Y等[19]以5周龄SD雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理13周，糖尿病大鼠的饮食摄入量显著高于VCG组，PCG和MTG组在6～10周期间内，与NCG相比，急性的体重减少状况明显改善;与对照组比较，MTG组和PCG组均显著降低了空腹血糖和糖化血色素指标，并且提高了胰岛素的敏感性。MTG组中的TG、LDL、CHO水平显著低于NCG组;桑叶的投入可以降低NEFA通路下游信号的表达，降低PKC表达，并通过恢复PGC-1α、AK2、OXPHOS、adiponectin的水平而增进体内能量的平衡。

Kobayashi Y等[20]以5周龄C57BL/6NCrSlc雄性小鼠为研究对象，以桑叶处理4周，桑叶组血中TC、LDL、LDH水平比对照组显著降低;相比于对照组，桑叶组小鼠肝中胆固醇代谢相关的HMG-coA基因表达降低，PPAR-α和γ等脂质代谢和免疫相关的因子表达增高。Cai S等[21]以8周龄SD雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理4周，FME组的空腹血糖含量、HOMA-IR显著低于DBC组;FME组的血中TC、TG、LDL含量显著降低;FME组的IRS-1、PI3K p85a蛋白的表达降低，且Glut-4的表达明显增加。Huang J等[22]以8周龄SD雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理5周，桑叶处理降低血液中TC、LDL，肝中的TC、胆汁酸含量，并且提升血中HDL含量，同时便中的TC和胆汁酸排泄显著增加;桑叶处理组肝中的LDL-R，PPARα和FXR蛋白质的表达受到抑制，CYP7A1蛋白的表达增强;桑叶的脂质代谢改善作用主要通过调节FXR和CYP7A1通路的表达，增进胆固醇和胆汁酸的排泄。Afrin R等[23]以SD雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理8周，DM组的体重明显减少，而食摄入量显著升高，DM+MLD的饮食摄入量没有明显增加;DM组的血中TG、TC浓度显著升高，DM+MLD中的这些数值得到显著的控制;PERK、X-box、XBP1、GRP78蛋白的表达在DM大鼠中显著升高，桑叶组中的CCAAT、CHOP、TRAF2、IL-1β、SREBP 1c的表达显著降低，这表明桑叶可以通过调节ERS介导的细胞凋亡和肝损伤来维持实验性糖尿病患者的肝功能。Tond S R等[24]以Wistar雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理6周，MLE和MLP组的空腹血糖、TC、TG、LDL、VLDL、内脂素水平显著低于C和DBC组，且HDL和adiponectin含量显著升高。Zeni A L B等[25]以10周龄Wistar雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理3天，桑叶提取物降低血中胆固醇、TG、脂蛋白浓度，同时肝脏及肾脏中的脂质过氧化物含量也显著降低。

He X等[26]以4周龄C57BL/6雄性小鼠为研究对象，以桑叶处理12周，在实验周期内，高脂肪饮食小鼠的体重无明显变化，身体脂肪含量变化无明显变化，但是MLAE组食物摄入量显著高于HFD组，与LFD组相近;MLAE组在12周内，血糖浓度较HFD组显著降低，趋近于LFD组;空腹血糖浓度测定结果表明MLAE组显著低于HFD组，葡萄糖耐量试验结果显示，MLAE组在30、60、90分的血糖浓度显著低于HFD组，且空腹胰岛素浓度和HOMA-IR胰岛素抗性评估中，MLAE组情况明显优于HFD组;身体、直肠温度测定结果显示MLAE组平均温度最高，能量消耗水平相对最高;MLAE组血中LDL、LDH、肌酐浓度显著低于HFD组，且HDL浓度显著升高。Sheng Y等[27]以4周龄C57BL/6雄性小鼠为研究对象，以桑叶处理13周，實验周期内，桑叶粉供给组的饮食摄入量与HFD组无差别，体重变化显著低于HFD组，脂肪重量、体脂肪比率、血糖浓度、葡萄糖耐量、HOMA-IR显著降低;M+HFD组血中AST、LDH、肌酐含量较HFD组显著减少，说明对肝和肾脏有一定保护作用;M+HFD组褐色脂肪的身体组成比例显著高于HFD组，且M+HFD能量消耗测定结果也明显高于HFD组;M+HFD褐色脂肪中UCP1、PGC-1α、PGC-1β、PPARγ、CPTα、CEBP/α、CEBP/β基因的表达量均显著升高，说明桑叶可以提高大鼠体内褐色脂肪的活化程度，消耗能量，对降低体重有作用。Peng C H等[28]以Wistar雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理10周，高脂肪引起大鼠体重显著增加，MLE2组的体重、身体各部分脂肪含量与HFD比较显著降低，血中TG、TC、LDL含量显著减少;HFD的ALT水平明显增高，MLE1、MLE2组中的降低明显，且肝脏中的TG、TC含量显著减少，桑叶提取物对肝脏具有保护作用;与HFD组相比，桑叶处理组肝中FASN、SREBP-1、AGPAT蛋白表达显著降低，CPT-1、PPARα蛋白表达显著升高;与HFD大鼠相比，血浆中验证因子TNF-α含量在桑叶处理组中显著降低，脂肪因子leptin含量降低，而adiponectin含量在MLE2中显著高于HFD组。桑叶提取物可保护高脂肪引起的体内脂质代谢异常。文静等[29]以SD雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理8周，肥胖大鼠血清、肝脏、骨骼肌中TC、TG含量显著升高，各个给药组的这些指标明显下降;桑叶提取物处理大鼠肝脏和骨骼肌中CPT-1、PPARα、ACOX1基因表达显著上调。吴雯等[30]以8周龄SD雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理13周，桑叶提取物和奥利司他组大鼠的体重显著低于HFD组，饮食摄入量在高糖高脂组中无明显差异;桑叶提取物和奥利司他组大鼠的肾脏、睾丸脂肪含量显著低于HFD组;桑叶提取物处理大鼠脂肪中的C/EBPα组PPARγ组LPL水平显著升高，p-AMPKα蛋白表达显著下降;HFD大鼠睾丸周围脂肪的大小明显增大，且边缘出现模糊、不规则，桑叶提取物处理使脂肪细胞的形态能保持与正常组脂肪细胞形态类似。谢惠萍等[31]以SD雄性大鼠为研究对象，以桑叶处理30d，实验周期内，桑叶提取物处理组的体重增加量无明显变化;桑叶处理组大鼠的TC、TG含量显著低于HFD组，桑叶组血中HDL浓度显著高于HFD组。

实验动物包括大鼠、小鼠以及兔子，通过诱导糖尿病，以高脂肪、高能量、高胆固醇饮食诱导肥胖，研究桑叶在动物体内调节脂质代谢作用。很多研究结果表明桑叶可降低因高能量食物引起的肥胖动物体内的TG、LDL-C、总胆固醇含量，通过调节脂质代谢通路中的蛋变质的表达，以达到改善脂质代谢的作用。但是，这些研究中有一些实验设计类似而结果相反，需要更多研究进行验证，阐明具体的脂质代谢调节机制。

2 以细胞实验为基础研究桑叶在脂质代谢调节中的作用

Li Qian等[32]利用桑叶多酚提取物（MLP）处理3T3-L1前脂肪细胞，MLP在10～50μg/mL剂量对3T3-L1脂肪细胞的增殖无明显抑制;MLP对3T3-L1脂肪细胞的脂肪堆积和投入剂量成反比关系;用MLP 40～50μg/mL浓度处理的3T3-L1脂肪细胞中游离脂肪酸的溢出显著减少，细胞内TG、TC的浓度显著降低;MLP 10～50μg/mL浓度处理的脂肪细胞中，PPARγ、C/EBPα、FAS、adiponectin的表达显著降低，表明MLP对细胞内脂肪的形成有抑制作用。Yang Yongyu等[33]用桑叶提取分离后的纯化物处理Murine 3T3-L1前脂肪细胞、2号化合物处理过的脂肪细胞，用Oil Red O Stain（ORO）染色观察的结果显示，随着浓度的增加（20～80μM），抑制脂肪细胞中TG堆积效果明显。同时用rosiglitazone处理的脂肪细胞中脂质含量上升。Park E等[34]用桑叶水提物处理3T3-L1前脂肪细胞，所有浓度的桑叶水提物对3T3-L1脂肪细胞的生长均无明显抑制及毒性作用;用ORO染色和脂肪粒显微镜观察的结果表明，用200μg/mL、400μg/mL、800μg/mL桑叶水提物处理过的脂肪细胞的脂肪堆积分别减少了19.52%、16.98%和32.48%;用10μg/mL和100μg/mL桑叶水提物处理过的脂肪细胞中的C/EBPα、β和PPARγ的表达均降低。Wu C H等[35]用桑叶提取物处理HepG2肝癌细胞，桑叶水提物对HepG2细胞的IC50致死浓度为8.29mg/mL，MLPE为0.417mg/mL;OA诱导的HepG2细胞中脂肪细胞显著增加，采用MLE 1mg/mL、2mg/mL、 3mg/mL处理后，3mg/mL的处理HepG2细胞组中的脂肪堆积显著的降低，达到阳性对照组5μM他汀类降血脂药物的水平;采用MLPE0.1mg/mL、 0.2mg/mL、0.3mg/mL处理后，三个浓度的MLPE处理的HepG2细胞中的脂肪堆积均显著的低于空白，0.1mg/mL MLPE的效果与5μM他汀类降血脂药物阳性对照效果相当，0.2mg/mL、 0.3mg/mL的均显著优于阳性对照。Yang M Y等[36]用桑叶提取物处理几种细胞株，MLE对J774A.1细胞无毒性，MLPE的最大使用浓度则为0.5mg/mL;MLE和MLPE对细胞内有氧化LDL引起的氧化作用均有抑制作用，对CD36、SR-A、PPAR-γ因子也有抑制作用，MLPE更加显著;细胞中脂肪的堆积的测定结果表明，经过氧化LDL处理后脂肪堆积明显，使用MLE和MLPE进行处理后，细胞中的TC、TG含量显著的降低。Naowaboot J等[37]采用桑叶水提物处理3T3-L1前脂肪细胞，MA对adiponectin分泌和mRNA的表达随剂量的增加而增强;Ma的处理可增加脂肪细胞内的脂肪的堆积和C/EBPα、PPARγ、aP2的mRNA表达。Yang S J等[38]利用桑叶提取物处理3T3-L1前脂肪细胞，细胞生存实验中，MLEE的浓度对脂肪细胞均无明显抑制作用;利用ORO的染色结果表明，MLEE随剂量的增加对脂肪堆积抑制效果显著增加，且C/EBPα、PPARγ、aP2、FAS脂肪生成因子的表达也明显抑制。

这些试验结果中桑叶的粗提物对细胞生长几乎没有明显抑制作用，除个别实验中精细分离了桑叶中的某些多酚，其在一定的剂量时对细胞生长有抑制作用。这些实验的结果表明，桑叶的各种提取物均对细胞中脂质的堆積具有明显的抑制作用，但是对其作用通路和作用机理的解释上稍有差异，需要更多的实验进行验证。

3 以人体实验为基础研究桑叶在脂质代谢调节中的作用

桑叶在细胞内调节脂质代谢作用的研究尚不多。Aramwit P等[39]的试验中，受试者从开始到实验期结束，血中TG和LDL-C分别显著降低约10.6%和8.2%，TC/HDL-C比例也显著降低约6.4%;与血管炎症有关的C反应蛋白（CRP）和红细胞中的谷胱甘肽过氧化物酶活性（GPx）在受试结束时，较初始值有所降低，但不明显。Kojima Y等[40]的研究结果显示，受试者0周、6周、12周血中TG虽然有逐渐降低的倾向，但是没有统计学上的显著性;VLDL、超小LDL的数值随着桑叶胶囊的摄入，对比与0周、6周、12周都显著降低，并且中等LDL数值显著升高;在受试者服用桑叶胶囊的过程中显示安全、无副作用。Aramwit P等[41]的另一文章中指出，受试者血中TC＼TG、LDL-C分别显著降低，且TC浓度较初始值，在4周、8周时变化显著;此实验中，相比于4周饮食控制周，在实验4、8、12周时的卡路里摄入量都有所降低，特别在8周和12周的节点，降低较为明显。

桑叶在人体中应用均无明显副作用，有改善血脂异常作用，但受试者人数较小，往后还需要更多的研究进行验证，充分论证桑叶在人体中改善脂质代谢的作用。

4 结 论

对近年来研究桑叶在不同实验对象中对脂质代谢调节作用的文献进行了整理，结果表明桑叶在脂质代谢调节方面有明显作用，同时对肥胖造成的胰岛素抵抗性也有缓解作用，能够成为降脂和调节脂代谢的天然药物。然而，对于桑叶在调节脂代谢过程中，具体机理的说明并不完善，仍需要更多的研究证明具体调节脂质代谢作用的机制，为桑叶的利用做理论基础，同时为深入了解脂质代谢的调节作用提供科学依据。

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收稿日期：2019-12-24

基金項目：广西高校中青年教师基础能力提升项目（2017KY1387）;广西科技大学鹿山学院科研创新项目（2018LSTD02）;国家级大学生创新创业训练计划项目（201913639007）。

作者简介：余启明，男，博士，研究方向为食品营养方面的研究。

通信作者：蔡锦源，男，硕士，讲师，研究方向为植物有效成分提取纯化技术研究。