阿尔茨海默病：与性别、癌症、饮食有关吗？

王 浩，黄 晏，张汉霆

（1.山东第一医科大学药理学研究所，山东 泰安 271016；2.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，抗毒药物与毒理学国家重点实验室，北京100850；3.Departments of Neuroscience and Behavioral Medicine&Psychiatry，the Rockefeller Neurosciences Institute，West Virginia University Health Sciences Center，Morgantown，WV 26506-9303，USA）

主持发言

各位专家，大家好！阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）一直是“神经精神科学群”里的热门话题。我们知道，AD是以近期记忆障碍为主要临床表现、以老年斑及神经纤维缠结为主要病理改变的慢性进行性神经退行性疾病。AD发病机制未明，目前学说众多，比较一致的看法是，AD发病可能与多种因素有关。AD认知障碍是各种不同致病因素通过不同机制或通路共同作用的结果［1］。群内专家曾就有关AD治疗靶点及新药研发进行了较为系统和深入的交流和讨论［2］，收到良好效果。不少研究显示，AD与性别、癌症及饮食等因素高度相关，这与AD的多因素致病学说［1］一致。请大家对此展开讨论。（张汉霆，美国西弗吉尼亚大学医学院终身教授，博导，主要从事抗老年性痴呆及抗酒精成瘾药物的靶标及其机制研究。）

主题发言

1 AD与性别

2017年，在迄今为止美国最大的雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）与痴呆风险相关的研究中发现，患有前列腺癌的老年男性中，接受ADT的患者发生AD的可能性增加［3］。该研究是在平均年龄为75岁的154 089例美国男性患者中展开，这些患者在1996-2003年间均被诊断患有前列腺癌，并且在诊断或治疗前无痴呆证据。在对患者平均随访8.3年间发现，91 759例未得到治疗，而62 330例在被诊断后2年内接受了某种形式的ADT治疗，旨在降低体内雄激素的水平，进而抑制前列腺癌细胞的生长。而在接受ADT治疗患者中发生AD的增加了14%～20%，而且与剂量相关。（曾 燕，武汉科技大学脑与认知功能研究所教授，博导，主要从事脑老化与认知障碍队列研究。）

对该结论进行分析，认为可能存在以下2种原因：①寿命延长。正如非洲人AD发病率很低，主要是由于非洲人寿命相对较短。（段聚宝，芝加哥大学精神和行为神经科学系副教授，Charles Walgreen Research Chair，主要从事精神分裂症以及老年痴呆症的功能基因组和分子机制研究；张汉霆。）从中医的视角看，这些患者虽然寿命延长了，但雄激素剥夺导致肾阳虚衰加速，天癸竭提前，肾精充脑养脑与高寿形成错位，也可能是AD发病概率增高的原因之一。（徐世军，成都中医药大学教授，博导，主要从事老年痴呆致病风险因素及抗痴呆药物发现、中医脑病药物整合转化、中药神经与精神药理学研究。）②ADT治疗降低雄激素水平，从而促进痴呆的发生。在AD发病过程中雄激素和雌激素的平衡非常重要。据调查显示，AD的发病率具有明显的性别差异，女性AD的发病率约是男性的2倍，进行及时干预而降低AD风险已被临床和基础研究证实；女性除了更年期雌激素变化的影响，很多女性贫血也是造成痴呆的高风险因素。动物实验结果也发现，5×FAD小鼠雌性比雄性发病更早，且症状更严重。神经病学权威柳叶刀神经病学委员会也确认，在世界上大多数地区，女性AD及其他痴呆症的发生率高于男性，尤其是在老年人中［4］。（康建胜，郑州大学第一附属医院教授，博士生导师，主要从事能量代谢及其相关疾病研究；李 人，首都医科大学附属北京安定医院教授，博士生导师，主要从事老年化过程中的神经内分泌变化分子机制等方面研究；贺 毅，首都医科大学附属北京安定医院副研究员，主要研究免疫对神经系统功能的影响。）

尽管如此，对于AD发生的性别差异仍存在争议。女性寿命较长，但在矫正这种偏倚后，大多数队列研究未发现性别对AD发病率的影响。这一发现也得到来自对一些双胞胎研究数据的支持。尽管最近大规模的荟萃分析支持AD发病的性别差异，但荟萃分析无法排除偏倚和混杂，而且还与发现差异的文章被发表，无统计学差异的文章未被发表有关。流行病学调查的办法是一个一个试验，找到相关性因素即进行发表，虽然节省了文献的复习时间，但是会导致发表偏倚，误导他人；且很多结果无法复制。同时，在很多疾病中性别都与发病风险有关、临床表型、疗效等有关，其原因很多，不是单靠统计可以解释。（封 磊，新加坡国立大学杨潞龄医学院助理教授，主要研究老年认知健康与AD预防；康建胜。）女性AD发病率高于男性似乎在许多国家都成立，但也有例外，如在美国两者无差别［5］，即使年龄≥85岁，男性和女性患AD的概率并无不同。（张汉霆）

AD发病率在美国无性别差异不是偶然现象，也与基因无关。举例来说，美国的各项优势运动项目中，基本上也没有男女之别。有一些被认为是男性的运动项目，也受到女性挑战。为什么是这样？在美国很多体育项目在孩子们10岁前是不分性别的，以相同标准参加比赛。女性幼年时没有被性别差异区分精神上，她们感觉不到或较少地感受到性别上的不同，心理压力也就不会从幼年就有明显区别。一路发展下来，即使老年痴呆，也很难有男女之别。（段大跃，西南医科大学附属中医医院特聘教授，主要研究方向为中医药表型组学和心脑血管疾病。）这有一定道理。那么，如果AD不受染色体的影响，所有的差异是否可以归因于社会因素呢？（封 磊）

关于AD发病率的性别差异，虽然中国缺乏有效的数据报道，但中医发现，AD男女患者比例约为7∶22（相差约3倍），女性患者显著高于男性。从男女生殖功能变化看，女性35岁、男性40岁开始生殖功能减退；女性49岁、男性64岁生殖功能丧失。男女开始衰退年龄差5年，功能丧失相差15年。从AD患者脑内出现β淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）沉积到出现记忆功能障碍，一般为15～20年。（徐世军）

另外，如果一个人较早就出现失平均证候，那衰像就会提前出现。从图1来看，研究AD从30岁开始已经太晚了。因此，虽然现代医学疾病分类，把AD归在“老年性痴呆”，但这老年出现的痴呆却是从幼年种下的恶果开始的。中医有“五迟五软”的明确记载，其中就包含了儿童痴呆的“语迟”，其源于胚胎期或围生期。因此，预防AD要从幼年开始。（徐世军；段大跃。）同理，AD的流行病学研究也应该从幼年时做起。“防AD从娃娃抓起”尽管有些夸张，但尽早树立防AD意识，从锻炼、娱乐及饮食等多方面入手，防AD必有成效。而从胚胎学的角度，防AD应该从胚胎发育开始。胚胎发育过程中的各种不良条件，完全有可能种下祸根。（张汉霆；陈少裕，美国路易斯维尔大学医学院药理系教授，博导，主要研究酒精胚胎综合征。）

图1 机体生命气化活动动态变化规律示意图［6］.（徐世军提供）

述评：AD发病率的性别差异，一直是研究者关注的焦点，这种差别可能与激素、寿命有关，并为许多国家的流行病学调查研究所证实。有关中国AD患者的性别差异目前尚缺乏权威的数据。但中医学研究发现，中国AD女性发病率高于男性；AD发病虽然以老龄为主，但其实出现身体衰退时间更早。因此，从中医角度，对AD的防治应尽早进行。（张汉霆）

2 AD与癌症

无独有偶，最近一项研究发现，癌症患者在确诊前后的记忆力下降速度要低于非癌症个体［7］。该研究对参与健康与退休研究项目（Health and Retirement Study）的14 583名1949年之前出生的美国人进行了长达16年（1998-2014）的跟踪健康调查。在参与研究前，这些志愿者均没有癌症患病史。通过对比癌症确诊前后志愿者的记忆力变化以及与非癌症志愿者比较，发现癌症患者确诊前的记忆力评分要高于非癌症个体，并且记忆力减退的速度比非癌症志愿者要低10.5%。而确诊后，虽然癌症患者的记忆力评分在短期内出现了小幅度的下滑，但仍高于非癌症志愿者，并且癌症患者的记忆力下降速度仍慢于非癌症志愿者3.9%。该研究支持癌症和AD发病趋势呈负相关的论断。（范 明，原军事医学科学院研究员，主要从事神经生理与极端环境生理研究。）

关于癌症和AD互为负相关已有多篇报道，但多为回顾性分析［8-9］。如果开展前瞻性研究将更具有说服力。而其机制可能为癌症相当于细胞“干性”增强，癌症患者脑内正常干细胞可能相对较多（尚需进一步验证），可以抵抗AD；反之，AD病理变化中的病理因素（如Aβ）有细胞毒性，除了杀死神经细胞，还可能杀死癌细胞（现有Aβ的细胞实验很大一部分是在诸如PC12细胞等肿瘤细胞上开展的，在侧面验证了这一点）。AD的抗癌因素可能与其抑制干细胞相关，这与AD症状相对应：抗神经干细胞导致痴呆，抗免疫干细胞导致免疫功能低下，抗肿瘤干细胞导致癌症发生率降低。在癌症组织中促进细胞存活和增殖的因素可能也同时具有保护神经细胞的作用。我们的动物实验研究结果似乎也支持此观点。以往在开展衰老动物（SAMP8小鼠）研究时发现，一些小鼠长了肿瘤，身体消瘦，但学习记忆能力很好；而一些小鼠看似强壮，但学习记忆能力明显衰退。“存活”与“死亡”从来都不是绝对存在，机体必须维持两者的平衡才能保持整体的良好状态。癌症病理因素导致的无限制的“存活”不是我们需要的，AD病理因素诱导的无节制“死亡”亦非所需。平衡的思路应该是我们研究癌症、AD以及两者关系始终秉持的原则。期待随着AD和癌症平衡关系的破解，我们不再是“捡了AD丢癌症”或“捡了癌症丢AD”，而是一箭双雕。（黄 晏，军事医学研究院毒物药物研究所副研究员，硕士生导师，主要从事AD发病机制和药物研究。）

虽然癌症与AD的负相关多有报道，但一些临床观察似乎并不支持此观点（范 明等，未发表的数据）。一些已发表的数据也仅有限支持AD和癌症的负相关关系，但对于癌症与AD相关性的研究具有深远意义。正如研究抗癌症药物与心脏毒性的关系开辟了一个新学科，即Onco-cardiology或Cardioncology，我们期待Onconeurology或Neuro-oncology学科的出现。（范 明；段大跃；丛伟红，中国中医科学院西苑医院研究员，主要从事心脑血管病和抗AD中药药理学研究；康建胜。）

述评：近年关于癌症与AD的相关性，尤其是其负相关已多有报道，但多数以回顾性研究为主，其机制尚不明确。因此，需要更有说服力的前瞻性研究，并对其机制进行深入探讨，这方面的研究可能会开辟新的交叉学科领域。（张汉霆）

3 AD与饮食

2011年，日本的一项研究发现，糖尿病患者在15年内患老年痴呆的风险是其他参与研究者的2倍。于是科学家们将目光转向了糖尿病的“病原”之一——碳水化合物（carbs or carbohydrates）。2012年10月，美国著名梅奥诊所的一项研究，让很多人都意识到，面包、米饭、面条、馒头和包子等碳水化合物主食摄入过多的危害，不只是肥胖，还可能伤害大脑认知能力［10］。然而，最近的一项研究结果则让人震撼［11］。面包和大米非但没有让人“变笨”，低蛋白质高碳水化合物的饮食方式反而或许还能预防老年痴呆症，同时延长人的寿命！Wahl教授及其团队［11］给予小鼠不同类型的食物，发现只食用碳水化合物的老年小鼠竟然比吃常规饮食的老年小鼠在迷宫实验中更快记住了出口。进一步的研究发现，只食用碳水化合物的老年小鼠海马与年轻时相比较，几乎没有减少，活性也没有下降。这些实验结果提示，食用碳水化合物可维持海马活力，即食用碳水化合物，不但不会导致AD，反而可有效预防AD。结论是否确切，尚待进一步验证。（夏 螢，复旦大学特聘教授，主要研究卒中和帕金森病等脑退行性疾病。）

除有争议的碳水化合物外，进行热量限制，多食不饱和脂肪酸，喝茶，食用蘑菇、坚果、各种蔬菜及水果，少吃红肉、多吃白肉，少吃加工食品，如有必要补充叶酸以降低血浆同型半胱氨酸水平等，对AD的预防也是有利的［12-14］。而中链甘油三酯、地中海-DASH神经退行性延迟干预（mediterrean DASH intervention for neurodegenerative delay，MIND）钦食等有待进一步验证。尤其MIND饮食，是指有利于健康的、简单、清淡并富含营养的饮食。这种特殊的饮食结构强调多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次才是谷类，并且烹饪时要用植物油（主要为不饱合脂肪酸）来代替动物油（主要为饱合脂肪酸），尤其提倡用橄榄油。加上适量的红酒和大蒜，再辅以独特调料的烹饪方式，是一种特殊的饮食方式（图2）。目前，这种饮食被认为是最有希望成为预防AD的一种饮食，但不太适合东方人。另外，适度饮酒（红葡萄酒）和咖啡，也可防AD，但目前存在争议。（封 磊；张汉霆）

关于饮食与AD的关系，中医论述非常丰富。主要涉及中医“脾主运化”和“脾主升清”理论。我们前期探索性研究发现，长期饮用冷饮（冰水混合物）、长期饮用热饮（长期大量饮酒）和长期高盐饮食是AD的高危风险因素（数据待发表）。（徐世军）

最近的研究认为，可以用调节肠道菌群的方式来缓解焦虑症状［15］，即患有焦虑症的患者可以通过益生菌补充剂以及非益生菌食物来调节肠道微生物，从而缓解焦虑症状。调节肠道菌群的干预措施也有多种。在14项包含益生菌补充剂研究中，7项仅含1种益生菌，2项含2种益生菌，5项≥3种益生菌。另有研究采用非益生菌方法，如调整日常饮食、补充抗性糊精等膳食纤维、采用低FODMAP饮食（FODMAP饮食指可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇等，是一类人体较难吸收的糖类和纤维的益生元类食物），那么AD是否也可通过调控肠道菌群来防治值得探讨。（陈京红，上海交通大学医学院附属精神卫生中心研究员，主要从事慢性内环境应激、抑郁焦虑疼痛相关的共病机制、脑肠轴环路及其益生菌、药物调节研究。）

图2 MIND饮食图谱.（https：//springchicken.co.uk/wellbeing/nutrition/the-mind-diet-by-muir-gray，封 磊提供）

另外，以中医理论为指导的某些具有食疗作用的产品也正在研发中。采用中医补元阳活血化瘀，选用中药如人参和干姜等组成不同的配方分别适应“寒”“热”“温”“凉”“虚”“实”不同体证的食品，进行AD的早期预防。目前也在跟踪分析使用“含不同中药配方的食品”1年以上的AD中晚期患者的行为变化，发现记忆功能改善难度大，而其他行为体征改善比较明显。（贡岳松，南京中医药大学特聘教授，博导，主要从事AD分子病理及其早期防治研究。）

述评：食疗可能也是防控AD的一种方式，如“地中海饮食”。虽然饮食对AD防治机制复杂，有待进一步研究，但调控肠道菌群可能是其中机制之一。这方面的研究会为AD的多靶点治疗提供更多的新思路。（张汉霆）

4 结语

AD作为老年性痴呆中最常见的一种，被认为是研究最广泛、最系统的中枢神经系统疾病之一，但对其确切发病机制仍然知之甚少，对其临床治疗更是一筹莫展。然而，危机就是转机。AD防治研究中的困惑恰恰给AD的深入研究带来了机遇。中国科学院上海药物研究所研制的抗AD新药“九期一”（GV971）去年通过3期临床试验。尽管存在不少争议，但它预示着AD治疗上具有里程碑意义的突破即将来临。本文通过对AD与性别、癌症和饮食之间关联的讨论，在一定程度上揭示了AD受多因素调控的特征，为进一步研究AD的发病机制以及研发AD的防治药物与策略提供新的思路。（张汉霆）