肠道微生态与甲状腺疾病关系的研究进展

闵星，包丹丹，赵峰，闫克敏，宋宗良

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2.西安国际医学中心肿瘤一病区，西安710000；3.陕西中医药大学附属医院内分泌科，陕西 咸阳 712000)

甲状腺疾病是常见的内分泌系统疾病，包括甲状腺功能亢进症(甲亢)、桥本甲状腺炎(hashimoto′s thyroid，HT)、甲状腺功能减退症(甲减)及甲状腺癌等。近年来，随着诊断技术的快速发展，甲状腺疾病的检出率逐年升高，然而其发病机制尚未完全明确，可能与自身免疫异常有关。甲状腺是表浅的内分泌器官，是人体最大的内分泌腺，在组织胚胎学上由原始消化管的前肠部分分化而来，其分泌的甲状腺激素对人体具有极其重要的作用，甲状腺激素分泌及代谢异常会导致多种甲状腺疾病的发生，影响人体健康。肠道微生物群被认为是重要的“内分泌器官”，具有将营养信息在肠道内转化为内分泌信号的作用，能够影响局部和远端器官的新陈代谢[1]。有研究发现，肠道微生物可以通过其组成和分布以及代谢产物对免疫细胞和细胞因子产生影响，从而调节甲状腺的免疫状态[2]。因此，肠道微生物群在甲状腺疾病的发病及治疗中作为一个内环境的影响因子，有着不可小觑的作用。但由于肠道菌群数量十分庞大，相互作用关系相当复杂，目前关于甲状腺疾病与肠道微生物群之间潜在关系的研究报道较少。现就肠道微生物与甲状腺疾病关系的研究进展予以综述。

1 肠道微生态

肠道微生态体系是人体内最复杂、最大的微生态系统，肠道微生物数目庞大且结构多样，被称为第二个人类基因组，具有为人类提供营养、调节上皮细胞发育和促进免疫调节等作用[1]。人体正常的肠道微生物群包括2 000多种不同的细菌物种，约为人体自身细胞数目的10倍，主要由细菌、古细菌、真菌和病毒等构成，其基因组比人类基因组多150倍[3-4]。微生物在人体内的分布具有其自身的特点，如在成人的肠道微生物中主要以拟杆菌门和厚壁菌门为主[5]，而婴儿的初始肠道微生物的组成与分娩方式、喂养环境等密切相关，阴道分娩的婴儿微生物群以乳酸杆菌和普氏菌为主，通过剖宫产分娩的婴儿微生物群以丙酸杆菌、葡萄球菌和棒状杆菌多见，最终其肠道微生物会表现为成人样结构[6-7]。

肠道微生物之间相互联系、相互制约，在人体内形成一个稳态平衡，易受年龄、遗传、免疫、饮食、环境和感染等因素的影响，其稳态发生变化可能严重影响人类的身体健康。生理情况下，肠道微生物处于动态平衡状态，在受到外界刺激或病原菌侵袭时，可作为一种天然屏障阻止疾病的发生；病理情况下，肠道微生物可通过生理和病理转运导致肠道和其他器官内的免疫反应，使机体的免疫功能受损，从而导致或加速疾病的产生和变化[8]。许多研究表明，肠道微生物群与人类疾病的发生密不可分，包括自身免疫性疾病(甲状腺疾病、多发性硬化症、1型糖尿病等)[9]、肿瘤[10]、心血管疾病[11]、代谢性疾病(肥胖、2型糖尿病等)[12-13]以及哮喘[14]等。

2 肠道微生物在甲状腺疾病中的作用

2.1影响甲状腺激素 碘和硒在维持体内甲状腺平衡方面是不可缺少的，肠道微生物可能通过影响碘和硒的吸收、摄取、排泄，从而影响甲状腺激素的合成；另外，还可以通过调控肠道中的关键酶(脱碘酶和葡萄糖醛酸酶)和转运蛋白等干扰甲状腺素向三碘甲腺原氨酸转换[15-16]。碘甲腺原氨酸最重要的代谢途径是脱碘同工酶途径，在所有外周组织中不对称分布的脱碘酶可保证外周甲状腺稳态，而肠道可以作为碘甲腺原氨酸的第二个储存库，对碘甲状腺原氨酸的代谢以及参与甲状腺体内平衡的微量营养素至关重要[16-17]。有学者发现，肠道细菌脂多糖可影响2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(将甲状腺素转化为生物活性三碘甲腺原氨酸的主要中枢神经系统酶)，使甲状腺素脱碘，从而影响甲状腺素和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的血清水平[18]。当肠道微生态平衡失调时，肠道屏障结构及功能的完整性受到破坏，体内甲状腺激素的利用度下降、相关微量元素吸收减少、肠道酶的活性受到抑制，甲状腺素、三碘甲腺原氨酸等相关激素在体内的稳态及作用受到影响，体内产生病理变化[17]。

2.2调节免疫反应 调节性T细胞(regulatory T cell,Treg细胞)和辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)(特别是Th17细胞)以及B淋巴细胞在自身免疫性甲状腺疾病的发病机制中具有重要的作用[19]。在稳定状态下，树突状细胞通过促进CD4+T细胞向Tregs细胞的分化来调节肠道免疫耐受，Th细胞一旦被激活，可释放Th1亚群、Th2亚群和Th17细胞；Tregs细胞、Th2亚群的作用是通过分泌抗炎细胞因子抑制Th细胞的活化和增殖，从而控制免疫反应，而Th17细胞、Th1亚群的主要作用是加强其他促炎细胞因子和趋化因子的释放，有助于诱导炎症的发生[2,20-21]。在肠道中，Tregs细胞和Th17细胞的失调、Th1/Th2细胞的平衡均与甲状腺自身免疫性疾病的发生密切相关，肠道微生物具有调控Th17细胞和Treg细胞的功能，也可维持Th1/Th2细胞的平衡[13,22]。肠道微生物参与甲状腺自身免疫的机制可能是通过翻译后修饰蛋白干扰机体的免疫调节，破坏抗原的耐受性，从而诱导自身免疫应答；肠道中的细菌可通过调节脂多糖诱导的Toll样受体激活，影响抗甲状腺球蛋白抗体的产生，降低自身的免疫反应；通过调节视黄酸诱导Th1至Th2的转换，抑制Th17分化，可能会激活肠道中的致耐受原的免疫应答；通过破坏肠道紧密连接的完整性，导致肠道屏障破坏而致自身免疫性疾病的发生[23-26]。

3 肠道微生态与甲状腺疾病的关系

3.1肠道微生态与甲亢 甲亢是一种自身免疫性疾病，是人体内TSH受体的自身抗体激活TSH受体，诱导甲状腺合成和分泌甲状腺激素过多，造成机体代谢亢进和交感神经兴奋的一组高代谢症候群。甲亢的病因包括弥漫性毒性甲状腺肿、炎性甲亢、绒毛膜促性腺激素相关性甲亢(妊娠呕吐性暂时性甲亢)和垂体TSH瘤甲亢等。

Yang等[27]分别对15例格雷夫斯病(Graves′disease，GD)患者和健康人粪便中的肠道菌群结构和组成进行差异分析，结果发现，健康组的菌群丰度显著高于GD组，并发现厚壁菌门的比例相对降低、拟杆菌的比例相对升高；在属的水平上，GD组的Oribacterium、Mogibacterium、Lactobacillus和Aggre-gatibacter的丰度显著高于健康组。乳酸杆菌是肠道的优势菌，其通过分泌白细胞介素(interleukin，IL)-17和IL-22帮助保护Th17细胞，并通过抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1活性调节Th17轴，从而避免炎症反应的发生，维持肠黏膜的屏障功能；而研究中还发现GD组中乳酸杆菌的丰富度较高，表明GD的发病可能与乳酸杆菌的增加有关[28]。而Zhou等[29]研究显示，甲亢患者肠道微生物中双歧杆菌和乳酸杆菌的比例减少，肠球菌的比例增加，Yang等[27]的研究与此相矛盾，可能受到患者病情严重程度及区域差异等因素的影响。

小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaent erocolitica，YE)是一种革兰阴性球杆菌，与自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)的发生有关。YE具有特异性TSH结合位点，且YE与人甲状腺膜TSH受体发生交叉反应，进而诱导交叉反应性TSH受体抗体和交叉反应性T细胞导致AITD[30-33]。Köhling等[22]观察发现，部分GD患者体内存在针对YE的抗体，但这种反应因人而异。Brix等[34]发现，在GD患者中，YE的毒力相关外膜蛋白(yersinia outer membrane proteins，YOP)免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G抗体和IgA抗体阳性者的患病率分别为51%和49%，而对照组的患病率分别为35%和34%，GD患者YOP IgA和YOP IgG阳性者的患病率显著高于对照组，表明YE感染会显著增加GD的患病率。Strieder等[35]选取803例AITD患者的健康女性亲属，通过特定测定法测量YOP的IgG和IgA抗体，结果发现，患者的健康女性亲属中YOP抗体增加，但与甲状腺过氧化物酶抗体无关，表明AITD亲属中YE的持续感染率较高。有研究表明，GD患者中YE抗体阳性率和促甲状腺素受体抗体水平均较对照组显著升高，表明YE感染可能在GD的病因学中起作用[36]。然而，有报道与上述结果相反，Hansen等[37]收集了468对丹麦双胞胎，对甲状腺抗体阳性双胞胎与甲状腺抗体阴性双胞胎进行比较，结果发现，在不一致的双胞胎对中，YE感染不会增加甲状腺抗体的风险。Effraimidis等[38]通过收集790例AITD患者的一级或二级亲属中甲状腺功能正常的女性进行前瞻性研究，也得出同样的结论，认为YE感染不是导致AITD发病的原因。

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)是一种革兰阴性杆菌，主要分布于胃及十二指肠，与甲亢、甲减、消化性溃疡、胃癌等疾病的发生密切相关[39]。Shi等[40]发现，Hp感染与AITD的发生有关，这种相关性对GD具有重要的影响，而与HT的发生无关，表明Hp感染可能在GD的发生、发展中起到一定的作用。研究发现，Hp根除12个月后，粪便微生物组中拟杆菌的相对丰度随着厚壁菌门的相对增加而下降15%，放线菌、Proteobacteria的相对丰度下降，但在根除12个月和18个月后，可增加到类似于或高于基线水平，这些微生物的改变可能对甲亢的发生有一定的影响[41]。国内有文献报道，通过对甲亢患者进行14C-尿素呼气试验检测，发现甲亢症组Hp阳性感染率较高，且甲亢患者Hp阳性感染率与TSH的浓度成反比，三碘甲腺原氨酸与甲状腺素浓度成正比，提示甲亢与Hp关系密切[42]。

Shor等[43]发现，在胃肠相关自身抗体中GD患者抗酿酒酵母抗体滴度显著升高，此抗体对克罗恩病具有敏感性和高度特异性，故GD患者克罗恩病的患病率显著增加。Covelli和Ludgate[44]研究GD患者的粪便发现粪便中酵母含量增加，GD的发生可以破坏肠道微生物之间的平衡，并且肠道微生物通过调节Treg/Th17细胞的比例影响免疫调节系统，导致GD的发生。

3.2肠道微生态与HT HT是一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性自身免疫性疾病，为临床中最常见的甲状腺炎症。研究表明，女性更易患HT，可能与性激素对肠道微生物组成和免疫反应的影响有关，雌二醇和睾酮可直接影响或通过调节肠道黏膜免疫环境间接影响肠道微生物组成；在女性中，β-雌二醇可促进树突状细胞分化成IL-12，产生γ干扰素，激活促炎细胞因子IL-6和IL-8通路，而T细胞可极化为促炎细胞因子Th1和Th17，通过降低肠道通透性增加促炎反应；在男性中，睾酮可通过抑制T细胞增殖来降低免疫应答和维持免疫系统平衡[45-46]。

近年来，HT与肠道微生态的关系相继被报道，结果表明肠道微生物的变化与HT的发生关系密切[47-48]。有研究指出，HT的发病基础可能为肠道内的微生态失衡导致对自身抗原的耐受性丧失以及肠道内膜的通透性增加和上皮内淋巴细胞浸润[49]。Zhao等[50]发现，HT患者和健康人群的肠道微生物群中存在不同水平的细菌丰度，HT患者的粪便微生物中在属的水平上Blautia、Roseburia、Ruminococcus torques group、Romboutsia、Dorea、Fusicatenibacter和Eubacteriumh allii的丰度均增加，而Fecalibacterium、Bacteroides、Prevotella和Lachnoclostridium的丰度均降低，表明微生物的组成对HT的发生及临床施治具有重大意义。Ishaq等[51]观察发现，在属的水平上，Prevotella和Dialister丰度下降，埃希氏菌-志贺氏菌和Parasutterella丰度升高，而在种水平上，HT患者大肠埃希菌的丰度显著增加。另有研究发现，从常规饲养的大鼠向特定无病原体大鼠转移微生物群，可能通过与甲状腺组织的抗原交叉反应性，使特定无病原体大鼠自身免疫性甲状腺炎的易感性增加，进一步表明肠道微生物对HT发病有显著影响[52]。基于肠道微生物对HT的影响，有学者提出，将粪便微生物群移植作为微生物群靶向疗法，可能有利于HT的防治[53]。另有研究发现，肠道中的某些益生菌对HT的发生也有影响，例如，双歧杆菌属和乳酸杆菌属特定菌株的某些成分与甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白存在共享氨基酸序列，在体外和计算机模拟研究中可以选择性将人体抗体甲状腺过氧化物酶和甲状腺球蛋白抗体相结合，可能导致HT的发生[54]。与之相反，一项小鼠研究表明，免疫刺激性益生菌鼠李糖乳杆菌和乳双歧杆菌不会诱导自身免疫性甲状腺炎的发生，但能够加强HT小鼠模型中脾细胞γ干扰素的生成[55-56]。有研究提出，通过口服益生菌可增强Peyer氏斑和脾脏中IL-10的产生，降低自身免疫性疾病的易感性，表明在益生菌治疗 HT方面值得进一步研究[55,57]。

3.3肠道微生态与甲减 甲减是由于甲状腺激素合成及分泌减少或其生理效应不足所致的机体代谢降低的一种疾病。按病因可分为原发性甲减、继发性甲减和周围性甲减三类，临床以原发性甲减多见。Brechmann等[58]通过回顾性研究小肠细菌过度生长的患者发现，甲减患者与替代甲状腺素治疗的患者相比表现出更高的小肠细菌过度生长风险，表明甲状腺激素的代谢对于肠道中菌群的生长繁殖具有潜在的影响，推测可能与甲减导致的肠道蠕动减慢有关，且甲状腺素替代治疗对甲减患者引起的肠道菌群的改变不能逆转。有研究发现，Hp感染可能会引起甲减，可能与患者自身免疫功能降低、Hp感染后与甲状腺滤泡发生交叉反应等有关[59]。Yap等[41]对甲减症采用14C-尿素呼气试验检测，结果发现，甲减组Hp阳性感染率为81%，且甲减患者Hp阳性感染率与TSH浓度成正比，与三碘甲腺原氨酸和甲状腺素水平成反比。吴标良等[60]通过临床研究发现，糖尿病合并甲减患者Hp的感染率较单纯糖尿病患者及健康者高。邓晓峰和何存兰[61]发现，原发性甲减合并脑梗死患者的Hp阳性率显著升高。

4 小 结

肠道微生态与甲亢、甲减和HT的发生、发展密不可分，但与甲状腺癌的发生少见报道。有研究显示，肠道微生物可能通过调节免疫、神经内分泌和短链脂肪酸等诱导微RNA途径导致恶性肿瘤的发生[62-65]，例如，肝癌、乳腺癌、结肠癌等均可能与肠道微生物群相关[66-70]。也有研究发现，肠道微生物对碘的代谢和TSH的分泌有显著的影响，而TSH升高和碘的摄入量均是甲状腺癌发生的危险因素[71-72]，由此推测，甲状腺癌的发生可能与肠道微生物之间存在某种联系，其内在机制还有待进一步探索与研究。目前初步了解了肠道微生物对甲状腺疾病的影响，但随着宏基因组技术以及高通量测序技术等的发展，两者之间的关系有望得到新的突破，并对甲状腺疾病的预防、早期诊断和治疗发挥重要作用。