乳腺癌人表皮生长因子受体2表达对乳腺癌临床诊断与预后评估的意义

汤建燕，张亚杰，李晓兵

(1.上海市奉贤区中心医院 放射科，上海 201499；2.济宁医学院附属医院 乳腺外科，山东 济宁 272000)

乳腺癌是指乳腺腺上皮组织发生的恶性肿瘤，九成以上的乳腺癌发生在女性，据国家癌症中心2017年发布的《中国肿瘤登记年报》显示，乳腺癌在女性恶性肿瘤发病率中位居前列[1]。但随着近年来我国妇女乳腺癌普查工作的深入开展，提高了女性乳腺癌的早诊早治率，使乳腺癌致死率大大降低[2]。目前临床认为，人表皮生长因子受体2(Human epithelial growth factor receptor-2，HER-2)等乳腺癌生物学因子与肿瘤的病因学、发展、疗效及预后密切相关[3]。而乳腺影像组学的主要征象为钙化与肿块，在乳腺癌的检查中有定性价值。有研究认为[4]，某些基因的表达水平对肿瘤的影像学表现有决定性作用，如HER-2阳性的肿瘤侵袭性强，易发生早期转移。而HER-2表达阳性乳腺癌中X线诊断肿块伴钙化的比例较高，提示HER-2基因的不同表达与乳腺癌钙化可能有相关性[5]。为此，本文拟选择138例浸润性乳腺癌病例，分析B超与X线影像组学与乳腺癌HER-2表达的相关性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 将本院2017年5月至2019年5月收治经免疫组化及手术病理证实的浸润性乳腺癌患者138例作为研究对象，患者均为女性，平均年龄(51.4±8.5)岁(34～74岁)。均首次采用乳腺切除手术治疗。本研究严格遵循公正、尊重、保密的伦理原则，经本医院伦理委员会审核并批准，患者本人或其家属已签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 ①纳入标准：年龄不超过80岁；术前2周内在本院实施超声+X线的影像组学检查；肿瘤均为原发病灶；术后切除组织均行病理切片检查；术后均确诊为浸润性乳腺癌，包括小叶癌、导管癌、非特殊性浸润癌等类型。②排除标准：未能最终明确诊断为浸润性乳腺癌；临床检查资料有缺失；既往有乳腺恶性肿瘤史；术前采用化疗、放疗、内分泌等对病灶有影响的治疗。

1.3 方法

1.3.1 超声检查 德国西门子公司Acuson Oxana2彩色多普勒超声诊断系统，设置频率5～12 MHz，高频线阵探头。患者取仰卧位，手臂最大限度上举，充分暴露乳房，进行纵切、横切及扇形实时扫查，观察肿块形态、边界、回声、钙化等，在病灶最大层面冻结图像测量病灶体积大小。

1.3.2 免疫组化学检查 手术切除的肿瘤组织制成病理标本，均采用免疫组化(IHC)检查，部分IHC检查不确定的标本联合荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization,FISH)检查。在本次研究中，调出患者的HE染色标本，由2名有10年以上乳腺病理诊断经验的副主任医师共同阅片，最终达成一致诊断意见。

1.3.3 X线检查 德国西门子公司MAMMOMAT Inspiration乳腺X线摄影机，电压设置20～40 kV，电流设置200～400 mAs，射线管与探测板距离设置70 mm。患者取俯卧位，进行双侧乳房内、外侧斜位(MLO)及头尾位(CC)照射，如有必要，可加摄90度侧位，定点压迫位片。自动曝光条件下，由两位经验丰富的放射科医师，应用乳腺影像报告和数据系统在工作站上进行阅片。

1.4 观察指标 一般资料：①病灶部位：统计患者的病灶位置、累及区域；②首发症状：统计患者是因何首发症状来院就诊；③观察患者的超声声像图检查结果；④肿瘤多灶性：评价超声与X线对乳腺肿瘤多灶性的检出情况，即在同一个象限是否存在多个病灶，并将单乳腺癌内最大的肿块作为优势病灶。

HER-2表达结果判定：HER-2阳性反应细胞膜为棕黄色颗粒，根据阳性细胞率及染色强度进行HER-2表达等级划分。0：无着色，视为阴性；1+：侵袭性肿瘤细胞呈不完整、微弱的细胞膜着色，视为阴性；2+：>10%侵袭性肿瘤细胞呈完整的棕黄色细胞膜着色，或≤30%侵袭性肿瘤细胞呈完整的棕褐色细胞膜着色，视为不确定；3+：>30%的侵袭性肿瘤细胞呈完整且强的棕褐色着色，视为阳性。2+患者需进一步行荧光原位杂色技术(FISH)检测，基因扩增者视为阳性，否则视为阴性。根据HER-2表达判定结果，将其分为HER-2表达阳性组与HER-2表达阴性组，并比较两组间的术前影像组学差异。

HER-2不同表达的临床资料：①年龄：比较HER-2阳性组与阴性组的年龄差异；②淋巴结转移：比较HER-2阳性组与阴性组的淋巴结转移情况；③病理分型：比较两组浸润性乳腺癌的病理分型。

HER-2不同表达的影像组学表现：①类型：比较HER-2阳性组与阴性组的肿块类型，如：单纯肿块型、单纯钙化型、肿块+钙化型、局灶致密型、结构扭曲型等；②形态：比较HER-2不同表达组的乳腺肿块的形态差异，如类圆形、不规则形、分叶形等；③长径：比较两组的肿瘤长径；④边界：比较两组的肿块边界，如边界模糊、清楚、部分清楚等；⑤合并征象：观察两组是否合并皮肤凹陷、乳头凹陷、腋窝淋巴结肿大、皮肤弥漫性增厚等。注：影像组学表现联合X线与B超检查进行判断，如果同一病例的相同指标两者结果不一致，则以X线检查结果为准。

2 结果

2.1 一般情况分析 ①病灶部位：138例乳腺癌患者均为单侧发病，其中左乳发病65例(47.1%)，右乳发病73例(52.9%)。病灶累及乳头、乳晕区有89例(64.5%)。②首发症状：患者因不同首发症状来院就诊，其中乳头溢液15例、影像学体检见异常21例，乳房胀痛24例，自我触及肿块78例。③超声声像图：患者入院后，经超声声像图检查，见肿块直径最大5.1 cm，最小直径0.9 cm，平均直径(2.4±1.1)cm。④肿瘤多灶性：本组共138例患者中，优势病灶138个。经术前X线检查发现107个(77.5%)，其中诊断为多灶性肿瘤26个(24.3%)。经术前B超检查发现优势病灶112个(81.2%)，其中诊断为多灶性肿瘤28个(25.0%)。术前X线与B超在优势病灶、多灶性病灶的诊断率方面比较差异无统计学意义(χ2=0.553、0.015，P=0.457、0.904)。

2.2 浸润性乳腺癌患者的HER-2表达 纳入患者中，术后病理切片最终判读为HER-2表达阳性者52例(37.7%)，HER-2表达阴性者86例(62.3%)，HER-2蛋白表达如图1所示。

A：HER-2表达阳性；B：HER-2表达阴性；SP染色，IHC×400。图1 HER-2蛋白表达

2.3 HER-2阳性与阴性表达的临床资料比较 HER-2阴性组与HER-2阳性组在年龄分布、是否淋巴结转移、术后病理分型等指标中比较差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 HER-2阳性与阴性表达的临床资料比较 (n，%)

指标子变量HER-2阳性组(n=52)HER-2阴性组(n=86)χ2P年龄≤45岁16(30.8)36(41.8)1.6980.19346～60岁25(48.0)35(40.7)0.7180.397>60岁11(21.2)15(17.5)0.2920.589淋巴结转移是25(48.1)28(32.6)3.2990.069否27(51.9)58(67.4)病理分型浸润性非特殊癌41(78.8)65(75.6)0.1940.660浸润性导管癌9(17.3)12(14.0)0.2830.595浸润性小叶癌2(3.9)9(10.4)1.9350.164

2.4 HER-2阳性组与阴性组的肿块类型 影像组学分析，HER-2阳性组患者单纯肿块、单纯钙化、肿块伴钙化征象与HER-2阴性组比较差异有统计学意义(P<0.05)；其它如结构扭曲、结构扭曲伴钙化、局灶致密、局灶致密伴钙化、阴性征象等特征两组比较差异无统计学意义(P>0.05，见表2、图2)。

表2 HER-2阳性组与阴性组的肿块类型(n，%)

指标HER-2阳性组(n=52)HER-2阴性组(n=86)χ2P单纯肿块16(30.8)45(52.3)6.1050.013单纯钙化11(21.2)4(4.7)9.1100.003肿块伴钙化15(28.8)12(14.0)4.5670.033结构扭曲2(3.8)5(5.8)0.2610.610结构扭曲伴钙化3(5.8)6(7.0)0.0780.781局灶致密5(9.6)5(5.8)0.6970.404局灶致密伴钙化1(1.9)2(2.3)0.0250.875阴性征象4(7.7)11(12.8)0.8700.351

A1、A2：患者女，65岁，HER-2表达阳性，经X线检查见左乳有2 cm大小肿块伴钙化，等密度，分叶状，边缘毛刺状；B1、B2：患者女，55岁，HER-2表达阴性，经X线检查见左乳有3 cm圆形高密度影，边缘光整。图2 HER-2阳性组与阴性组的X线影像学特征

2.5 HER-2阳性组与阴性组的肿块形态与边界 HER-2阳性组检出肿块长径19.4±4.5cm(12～40 cm)，HER-2阴性组肿块长径21.5±6.1cm(12～42 cm)，两组比较差异无统计学意义(t=1.682，P=0.096)；肿块形态分析，HER-2阳性组的类圆形病灶低于阴性组，不规则形病灶多于阴性组，比较差异显著(P<0.05)；肿块边界分析，HER-2阳性组边界模糊率高于阴性组，部分清楚率低于阴性组，比较差异显著(P<0.05，见表3)。

表3 HER-2不同表达的肿块形态与边界 (n，%)

指标子变量HER-2阳性组(n=52)HER-2阴性组(n=86)χ2P形态类圆形12(23.1)35(40.7)4.4800.034不规则形16(30.8)14(16.3)3.9990.046分叶形3(5.8)8(9.3)0.5510.458边界清楚1(1.9)9(10.5)3.5180.061模糊28(53.8)31(36.0)4.1950.041部分清楚2(3.8)17(19.8)6.9190.009

2.6 HER-2不同表达的钙化分布及形态 HER-2阳性组在钙化节段性分布、钙化沙砾状形态方面与阴性组比较差异明显(P<0.05，见表4)。

表4 HER-2不同表达的钙化分布及形态 (n，%)

指标子变量HER-2阳性组(n=52)HER-2阴性组(n=86)χ2P分布节段性12(23.1)3(3.5)12.8350.001成簇性10(19.2)15(17.4)0.0700.791区域性8(15.4)6(7.0)2.5130.113形态沙砾状21(40.4)10(11.6)15.3860.001不定形4(7.7)6(7.0)0.0250.875多形性5(9.6)8(9.3)0.0040.951

2.7 HER-2不同表达的合并征象 HER-2阳性组与阴性组患者在合并皮肤凹陷、乳头凹陷、腋窝淋巴结肿大、皮肤弥漫性增厚等合并征象方面比较差异无统计学意义(P>0.05，见表5)。

表5 HER-2不同表达的合并征象 (n，%)

指标HER-2阳性组(n=52)HER-2阴性组(n=86)χ2P皮肤凹陷11(21.2)28(32.6)2.0790.149乳头凹陷9(17.3)25(29.1)2.4150.120腋窝淋巴结肿大24(46.2)47(54.7)0.9370.333皮肤弥漫性增厚27(51.9)48(55.8)0.1980.657

2.8 乳腺癌影像组学与HER-2表达的相关性分析 相关性分析显示，HER-2表达增加与乳腺癌影像组学检查中的肿块形态、肿块边界、病灶钙化分布、钙化形态呈显著相关性(P<0.05，见表6)。

表6 乳腺癌影像组学与HER-2表达的相关性

影像组学征象肿块不规则肿块边界模糊钙化灶节段性分布钙化灶沙砾状形态r0.4730.4450.6720.732P0.0180.0370.0110.008

3 讨论

核磁共振、超声、X线影像组学是目前用于浸润性乳腺癌诊断的常用方法[6]。近年来，肿瘤分子生物学指标的临床价值受到了越来越多的关注，免疫组化因子的检测对指导乳腺癌的治疗及评估预后具有重要意义[7-8]。如HER-2免疫组化因子，反映了乳腺肿瘤的生物学特征，参与调控癌细胞的生长与增殖。临床认为，HER-2表达与乳腺癌的进展、转移及预后存在相关性[9-10]。本研究中，所收治的138例浸润性乳腺癌患者在术前均采用B超+X线影像组学检查，术后切除病理标本行IHC与FISH检查。

研究可见，术前影像组学能发现乳腺占位病变，清楚显示乳腺肿块形态、边界、钙化情况及密度高低，同时还能检出多灶性肿瘤，提示术前影像组学检查有助于医生对乳腺肿块的进展程度、良恶性作出判断，为手术方案选择提供重要参考依据。HER-2定位于人染色体17q12-21.32区，是受体酪氨酸激酶，与多个信号转导途径存在关联[11]。研究指出，HER-2高表达与乳腺癌的进程、癌细胞转移呈相关性，是乳腺癌治疗与预后的重要预测指标[12-13]。HER-2的过度表达对促进蛋白酶水解及细胞分裂，增强细胞运动能力有重要作用，但也会导致肿瘤有较高的侵袭力与转移力，因此通过检测HER-2表达水平可对乳腺癌预后作出评估。

HER-2在正常乳腺细胞中呈低表达，在乳腺癌细胞中有较高表达。本研究中，HER-2表达阳性者52例(37.7%)，HER-2表达阴性者86例(62.3%)。HER-2阳性表达的乳腺癌患者，肿瘤侵袭性强、转移早，对化疗与靶向治疗有较高的敏感性[14]。其中，HER-2阳性组钙化检出率高于阴性组。乳腺癌发生钙化征象，很可能是因为迅速生长的癌细胞组织，造成局部营养不良，导致组织缺血坏死，细胞发生溶解，进而释放出大量的磷酸根，结合钙离子形成磷酸钙盐。而乳腺肿瘤属于激素依赖性肿瘤，HER-2的过度表达会促使钙化形成。两组检出肿块患者，肿块形态与边界也存在差异性，阳性组不规则形肿块更多，且多数肿块的边界模糊，而阴性组类圆形肿块较多，这一研究结果与相关文献的报道相符[15]。提示HER-2高表达患者恶性钙化率较高；钙化分布偏向于节段性、成簇性；钙化形态主要为沙砾状；肿块形态以不规则形、边界模糊较多；这些影像组学特征均可作为HER-2高表达的诊断依据。

在乳腺癌影像组学与HER-2表达的相关性分析中，也显示，HER-2与乳腺癌X线征象的肿块形态、肿块边界，病灶钙化分布、钙化形态呈相关性。乳腺癌的治疗与HER-2表达的关系密切，HER-2高表达影响着乳腺癌的疾病进展及远处转移，其对乳腺癌术后治疗或新辅助化疗至关重要，是明确乳腺癌预后及药物治疗效果的重要指标。因此，早期通过影像组学征象了解HER-2表达，对乳腺癌的临床诊断及预后评估具有重要意义。但受时间所限，本研究所纳入样本量较小，后期还需通过大规模、多中心研究，进一步明确影像组学与HER-2表达的相关性，以及HER-2表达对乳腺癌临床诊断与预后评估价值。

综上所述，浸润性乳腺癌HER-2阳性表达与阴性表达组在术前影像组学征象方面存在一定差异，HER-2阳性表达的影像组学多表现为节段性、成簇性，沙砾状的钙化，以及边界模糊、不规则形态的肿块，其对预测乳腺癌生物学行为及预后指标具有重要意义。