急性胰腺炎伴发中心静脉导管相关血流感染的危险因素与病原学分析

陶缘发 荣愈平 陶京

武汉大学人民医院胰腺外科，武汉 430060

AP是一种常见的临床急腹症，轻症者多以胰腺水肿为主，易于治疗，且恢复快，预后良好[1]；少数患者可发展为MSAP甚至SAP，出现胰腺坏死、出血、腹腔感染等，病死率高[2-3]。因病情危重，肠内营养难以足量给予，往往需要留置中心静脉导管用于输液、使用血管活性药物和肠外营养，这可能引起中心静脉导管相关感染，尤其以导管相关血流感染(catheter-related blood stream infection，CRBSI)最为严重，不仅增加患者痛苦，延长住院时间，且会增加住院费用和病死率[4]。现有研究表明导管留置天数、穿刺部位、经导管输血、经导管输注脂肪乳和糖尿病等为CRBSI的危险因素[5-7]，然而上述研究结论多来自于整个医疗中心或重症监护室患者资料，罕见针对特定疾病的CRBSI流行病学研究。本研究回顾性分析MSAP及SAP患者伴发CRBSI的危险因素，并分析其病原学资料，为AP伴发CRBSI的预防和诊治提供参考。

资料与方法

一、研究对象

收集2017年4月至2019年3月间武汉大学人民医院胰腺外科收治的行中心静脉置管的MASP和SAP患者的临床资料。排除标准：(1)入院前已出现可疑CRBSI者；(2)已出现菌血症者；(3)留置中心静脉导管不超过48 h者；(4)留置中心静脉导管2 d内死亡者。将发生CRBSI者归为感染组，未出现感染者按1∶1比例与感染组匹配后作为对照组。匹配条件：(1)年龄相差≤3岁；(2)性别比例一致；(3)是否合并糖尿病；(4)是否经中心静脉导管输血；(5)是否经中心静脉导管输注肠外营养；(6)穿刺部位；(7)导管留置时间相差≤3 d。本研究获得医院伦理委员会批准，所有患者在置入中心静脉导管前均签署知情同意书。

二、CRBSI诊断标准

根据2009年美国感染病学会指南[8]留取标本行病原学检测。方法如下：(1)拔除中心静脉导管时将尖端5 cm送检。(2)留取2套血培养标本，其中1套从中心静脉导管抽血，另1套从外周血抽取；如果外周血留取困难，可经双腔中心静脉导管的两个管腔各留取1套血培养。当导管尖端菌落数半定量培养>15 CFU或定量培养>102CFU时可判定导管定植。当培养结果满足下列任何一条时可诊断为CRBSI：(1)至少1次外周血培养阳性，导管尖端半定量培养菌落数>15 CFU或定量培养>102CFU，且为同种细菌；(2)导管血和外周血均为同一细菌，且导管血定量培养菌落数是外周血的至少3倍；(3)导管血和外周血均为同一细菌，前者报告阳性时间比后者至少早2 h；(4)从双腔中心静脉导管两个管腔各自留取血标本培养为同一细菌，且一个管腔血定量培养菌落数是另一管腔血的至少3倍。

三、统计学处理

结 果

一、一般资料和临床特征

共收集352例MSAP和SAP且留置中心静脉导管的患者，其中男性219例，女性133例，总计留置导管天数为4 517 d。39例发生CRBSI，感染发生率为11.08%(39/352)，8.83例/1 000留置导管日。39例CEBSI患者中男性23例，女性16例，中位年龄45岁，发生CRBSI的中位天数为17 d。35例在病原学确诊前拔除导管，4例在确诊后立即拔除导管。CRBSI导致脓毒症7例，无感染造成死亡病例。CRBSI组和对照组患者的一般资料和临床特征见表1。

表1 CRBSI组及对照组患者的临床特征

注：CRBSI为导管相关血流感染；AP为急性胰腺炎；MSAP为中度重症急性胰腺炎；SAP为重症急性胰腺炎；APACHEⅡ为急性生理及慢性健康指标评估，表中评分为留置导管期间最差的一次评分；-为无数据

二、AP患者伴发CRBSI的危险因素

多因素logistic回归分析结果显示，合并腹腔感染(留置导管前1周及留置导管期间同时合并腹腔感染)、APACHEⅡ评分≥20分(留置导管期间最差的一次评分)为发生CRBSI的独立危险因素，而早期肠内营养(入院后48 h内)是其保护因素，留置导管前3 d内及留置导管期间使用抗菌药物与是否发生CRBSI无关(表2)。

表2 AP患者发生CRBSI的危险因素

注：AP为急性胰腺炎；CRBSI为导管相关血流感染；APACHEⅡ为急性生理及慢性健康指标评估

三、AP伴发CRBSI患者的病原菌分布

39例CRBSI患者共分离出病原菌43株。革兰阴性菌25株，占58.1%(25/43)，其中肺炎克雷伯菌19株，大肠埃希菌3株，产酸克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌及鲍曼不动杆菌各1株；革兰阳性菌7株，占16.3%(7/43)，其中屎肠球菌4株，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistant stap hylococcus aureus, MRSA)3株；假丝酵母菌11株，占25.6%(11/43)，其中热带假丝酵母菌7株，白假丝酵母菌3株，光滑假丝酵母菌1株。

细菌耐药方面，多重耐药菌检出比例高达67.4%(29/43)。3株大肠埃希菌均产超广谱β内酰胺酶(extended spectrumbeta lactamase, ESBL)。1株产酸克雷伯杆菌亦产ESBL。15株产ESBL的肺炎克雷伯杆菌中2株对碳青霉烯类耐药，唯一的1株鲍曼不动杆菌为广泛耐药菌株。4株屎肠球菌和3株MRSA仅对糖肽类、利奈唑胺等少数抗菌药物敏感。热带假丝酵母菌对氟康唑耐药率较高，达57.1%(4/7)，1株光滑假丝酵母菌对氟康唑剂量依赖性敏感，其余菌株对氟康唑保持敏感性。

讨 论

中心静脉导管在临床中的应用十分广泛，在重症监护病房抢救工作中必不可少。AP由于存在血流动力学紊乱，肠功能障碍导致肠内营养不足，以及长期输液治疗等，往往需要留置中心静脉导管。CRBSI的发生率在不同经济发展水平的国家或地区差异较大，发达国家或地区的CRBSI发生率普遍低于不发达国家或地区[9]。在发达国家中，法国的CRBSI发病率最低，约为0.9例/1 000留置导管日。而一项涉及36个国家的研究结果显示，CRBSI发生率约为6例/1 000留置导管日[10]。本组AP的CRBSI发生率为8.83例/1 000留置导管日，处于较高水平；发生CRBSI的中位天数为17 d。中心静脉导管留置时间过长可能为AP患者CRBSI发生率居高不下的主要原因。文献报道，留置中心静脉导管>15 d者较<15 d者发生CRBSI的风险更高[11]。相当多的MSAP和SAP患者留置中心静脉导管超过2周，CRBSI发生率随之升高。国内有研究报道发生CRBSI的重症监护室患者病死率达40.9%[12]，高于突尼斯一家医院报道的21.8%[5]。本研究CRBSI患者无1例死亡，可能与发生CRBSI后均及时拔除了中心静脉导管并积极抗感染治疗有关。

文献报道穿刺部位、肠外营养、输血和合并糖尿病等为发生CRBSI的危险因素[5,7]，可能的危险因素还包括年龄[13]、性别[14]等。本研究将合并腹腔感染、APACHEⅡ评分≥20分、是否早期肠内营养和抗菌药物作为AP发生CRBSI可能的危险因素纳入回归分析，是基于CRBSI的发病机制做出的设想。腹腔感染时极有可能发生一过性或持续性菌血症。虽然大多数细菌被免疫系统和抗菌药物清除，但少量细菌随血流播散定植在中心静脉导管尖端，增殖聚集并形成生物被膜，这可能是AP患者发生CRBSI感染发病机制中十分重要的环节。本研究结果显示，置入中心静脉导管期间合并腹腔感染是发生CRBSI的危险因素，印证了课题的设想。文献报道APACHEⅡ评分是重症监护室患者发生CRBSI的危险因素[12,15]，可能的机制是基于病情危重时机体抵抗力低下，细菌易于通过破损的皮肤黏膜屏障侵入造成。Cheng等[16]研究提示，APACHEⅡ评分≥20分与留置导管患者发生CRBSI相关。而相当多的MSAP和SAP患者APACHEⅡ评分很高，因此本研究将该评分纳入模型进行分析，再次验证了APACHEⅡ评分≥20也是AP患者发生CRBSI的危险因素。有研究表明，早期肠内营养甚至肠内滋养能有效地维持肠黏膜屏障的完整性，防止肠内菌群易位，从而降低全身性感染的发生风险[17]。本研究结果表明，早期肠内营养是降低AP患者CRBSI发生的保护性因素，同样是基于在病程最早期应注意维护肠黏膜屏障的原理。2009年发布的美国感染病学会指南并未涉及是否需用抗菌药物预防CRBSI[8]。本研究中部分病例留置中心静脉导管期间使用抗菌药物，并非用于预防CRBSI，而是治疗其他部位的感染，尚不能确定抗菌药物是否增加或减少CRBSI的发生风险，有关抗菌药物是否能预防CRBSI，仍有待进一步探讨。

多篇文献报道，革兰阳性菌是CRBSI最主要的病原体[8,18]。本研究革兰阴性菌，尤其是肺炎克雷伯菌是AP患者发生CRBSI的最常见病原菌，其次是假丝酵母菌属，最后才是革兰阳性菌(主要为肠球菌，未检出凝固酶阴性的葡萄球菌)，与文献报道的不完全一致。从大多数病原菌为肠道定植菌推测，AP并发的腹腔感染或肠黏膜屏障破坏导致的肠道菌群易位可能是发生CRBSI最重要的机制。而耐药菌比例居高不下的现实再次说明合理使用抗感染药物和加强医院感染管理的重要性。

本研究为回顾性研究，不可避免地存在选择性偏倚。研究数据来自单中心，而不同医院、地区的病原学分布，细菌耐药情况以及医院感染管控均有差异，故本研究结论可能不具有普遍代表性。虽然本研究将病例资料采用1∶1配对后再进行logistic回归分析以减少协变量的数量，但感染组的样本量偏少，仍有可能造成回归模型不够稳健。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突