125I粒子植入或3DCRT联合TACE治疗晚期原发性肝癌患者临床疗效对比研究*

胡 鸿，廖运国，魏 欣，唐梓瑜，邓 丹，蒲嘉骐，钟立明

原发性肝癌(PLC)是临床常见的消化系统恶性肿瘤。有数据显示PLC死亡率居恶性肿瘤的第二位，其发病率居全世界肿瘤发病率的第四或第五位[1]。PLC早期发病隐匿，进展迅速，在确诊患者中仅有20%～30%可手术切除[2]。经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是晚期PLC首选的治疗方法，但近年来研究显示TACE存在栓塞不彻底和侧支循环形成等问题[3]，单纯TACE治疗复发率较高。因此，TACE联合其他治疗方法逐渐被临床重视。125I粒子植入和三维适形放射治疗(three-dimensional suitable radiotherapy，3DCRT)是目前临床治疗晚期PLC患者的重要方法[4，5]。近年来，本院将两种方法分别联合TACE用于治疗晚期PLC患者，取得了一定的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月～2018年3月我院诊治的不能手术切除的肝细胞癌(HCC)患者92例，男57例，女35例；年龄43～62岁，平均年龄为(51.84±9.07)岁。体质指数为17～23 kg/m2，平均为(20.75±2.36)kg/m2。诊断参照《原发性肝癌规范化诊治专家共识》，经CT引导下肝穿刺病理学检查诊断为HCC。肝功能Child-Pugh A级13例,B级60例，C级19例[6]。排除标准：(1) 合并有其他原发性恶性肿瘤者；(2) 既往有精神病史者；(3) 对治疗药物过敏者；(4) 既往有肝脏外科手术史者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组46例，两组性别、年龄、肿瘤大小、肿瘤分期和肝功能分级等基本资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方案 观察组先接受TACE治疗：采用改良的Seldinger技术经股动脉穿刺，置入血管鞘，依次插管至主动脉、腹腔动脉干和肠系膜上动脉，造影，明确肿瘤血供。然后，用微导管超选择插管至靶血管。根据患者年龄、一般情况、肿瘤病灶大小、肝功能状态和肿瘤血供等确定化疗栓塞药物剂量，应用氟尿嘧啶和吡柔比星，经微导管缓慢灌注，栓塞剂为CallSpheres栓塞微球，在透视监视下经微导管缓慢注入栓塞，以肿瘤血管不见确切的显影为栓塞终点。拔管，局部压迫止血。在TACE治疗后2～3 w，行125I粒子置入治疗：采用放射性粒子植入计划系统勾画治疗靶区(肿瘤原发灶及其肝内转移灶)，设置125I粒子穿刺针路径，按照100%处方剂量覆盖95%计划靶区的原则[7]，确定放置粒子的数量和剂量。根据植入计划，用离子枪将125I粒子植入病灶内。在植入完成后，行CT扫描复查验证；对照组接受3DCRT联合TACE治疗，即在TACE治疗后2～3 w，再行3DCRT治疗，具体方法：采用三维适形治疗计划系统勾画肿瘤靶区和临床靶区，计算放射剂量，取4～6个适形照射野等中心聚焦照射靶区，总剂量为30～48 Gy，分10～12次照射，隔日1次照射。

1.3 疗效评价 在治疗结束后接受随访，每周电话联系1次，询问患者病情，在随访4 w后，参照实体瘤疗效评估标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)评价疗效[8]：完全缓解(complete response，CR):肿瘤病灶消失并持续4 w以上；部分缓解(partial response，PR)：肿瘤最大直径缩小一半以上，并持续4 w以上；疾病稳定(stable disease，SD)：肿瘤最大直径缩小不足50%，但增大不超过25%，且持续4 w以上；疾病恶化(progression disease，PD)：肿瘤最大直径增大超过25%。以(CR+PR+SD)/总例数×100%为疾病控制率。

1.4 不良反应评价 根据美国国立癌症研究所不良事件通用3.0版记录不良反应[9]，Ⅰ级：不良反应轻微，无需特殊干预；Ⅱ级：有临床症状，不影响正常生活和活动；Ⅲ级：不良反应严重，需积极干预；Ⅳ级：不良反应严重，危及生命。不良反应包括白细胞降低、贫血、血小板降低、胃肠道反应和放射性肝损伤。放射性肝损伤标准[10]：在放疗结束后4个月内出现：(1)肝脏肿大，不伴黄疸；(2)血清碱性磷酸酶超过正常值上限2倍；(3)总胆红素超过正常值上限3倍；(4)丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶超过正常值上限5倍。满足1～4项中任一项者，即作出诊断。

1.5 血清指标检测 采用电化学发光法检测血清AFP(采用克曼库尔特UniCel Dxl 800全自动化学发光免疫分析仪)；采用ELISA法检测血清甲胎蛋白异质体(AFP-L3)和高尔基体蛋白73(GP73，上海研谨生物科技有限公司)。

2 结果

2.1 两组疗效比较 两组近期疾病控制率无显著性差异(P>0.05，表1)。在治疗结束后随访1年，无失访病例，观察组生存24例(52.2%)，对照组生存20例(43.5%)，差异无统计学意义(x2=0.697，P=0.404)。

表1 两组疗效[n(%)] 比较

例数CRPRSDPD疾病控制观察组460(0.0)15(32.6)13(28.3)18(39.1)28(60.9)对照组460(0.0)12(26.1)14(30.4)20(43.5)26(56.5)

2.2 两组血清指标变化的比较 治疗前和治疗后1月，两组血清AFP、AFP-L3和GP73水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。

表2 两组血清指标 比较

2.3 两组放化疗不良反应比较 在治疗期间，两组白细胞降低、贫血、血小板降低和胃肠道反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，观察组放射性肝损伤严重程度较对照组显著减轻，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组放化疗不良反应比较

3 讨论

PLC恶性程度高、愈后差。TACE是治疗晚期肝癌患者最主要的一种手段。TACE将高浓度的化疗药物注入肿瘤病灶内，再通过栓塞剂对肿瘤供血血管进行栓塞，使肿瘤在缺血缺氧的双重作用下失活，同时达到毒性灭活肿瘤细胞的作用，发挥抗肿瘤效果。该方法可明显提高患者的生活质量，延长患者的生存期，已得到业界的认可[11]。但随着TACE临床应用的推广，有报道显示部分患者在TACE术后肿瘤复发率高，且对栓塞化疗药物可逐渐发生耐药现象，影响治疗效果[12]。因此，临床逐渐将TACE与其它治疗手段联合，以提高疗效，而联合治疗也成为晚期肝癌患者的主要治疗原则。

3DCRT采用立体定向等关键技术，利用共面和非共面多弧照射，使放射高剂量区的空间分布和肿瘤形态保持一致，从而有效控制病灶[13]，提高治疗效果。但近年来已有关于3DCRT治疗导致放射性损伤的多项报道。放射治疗使受照射部位癌细胞坏死，但副作用的出现可能影响了患者预后[14，15]。125I粒子植入则是通过植入微型放射源125I粒子，持续发射γ射线，进而破坏肿瘤组织，使DNA双链发生断裂，从而使肿瘤细胞失去增殖能力。γ射线对肿瘤DNA分子链不仅有直接的损伤作用，还可通过电离机体内水分子，产生自由基，与生物大分子相互作用，使得肿瘤组织细胞发生损伤[16，17]。既往也有相关报道显示125I粒子植入用于治疗PLC患者的报道。在一项植入125I粒子联合TACE治疗晚期PLC患者76例的研究中，肿瘤控制率为63.2%，与本研究结果相近[18]。本研究还显示观察组疾病控制率和1 a生存率与对照组比较差异无统计学意义，提示两种方案近期疗效相近，但125I粒子植入后粒子放射活度较小，肿瘤周围正常组织受到的照射剂量较小，从而减轻了对周围正常组织的伤害[19]。本研究结果也显示观察组患者放射性损伤严重程度较对照组减轻，可能与此有关。

AFP和AFP-L3是目前临床常用的PLC肿瘤标记物。本研究结果显示治疗后两组血清

AFP和AFP-L3较治疗前均显著降低，而治疗后两组间无显著性差异，提示AFP和AFP-L3有助于评估抗肿瘤的治疗效果，但血清AFP和AFP-L3水平不能反映两种治疗方案疗效的差异。GP73是高尔基体内的跨膜蛋白，GP73主要由胆管上皮细胞分泌，健康机体肝细胞不表达或低表达。当肝细胞发生癌变后，血清GP73水平异常升高，是近年来新发现的PLC肿瘤标记物。GP73异常升高多提示肝脏储备功能降低，肝细胞损伤和肝纤维化程度加重，GP73水平与肝脏功能和抗肿瘤效果具有良好的一致性[20]。本研究结果显示治疗后观察组血清GP73水平显著低于对照组,提示TACE联合125I粒子植入较对照组对肝脏的损伤小，监测血清GP73水平将有助于评估晚期PLC患者的治疗效果，而降低血清GP73水平也可能是125I粒子植入发挥抗肿瘤作用，降低肿瘤复发率的原因之一，但其具体机制仍有待研究。

综上所述，125I粒子植入联合TACE治疗HCC患者的近期疗效与3DCRT联合TACE治疗方案效果相近，但瘤体内125I粒子植入的放射性损伤可能更小，更有利于保护肝功能。