超声点定量弹性成像技术对AIH和PBC患者肝纤维化诊断价值分析*

张玉玲，周 瑾，董宏伟

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是指机体免疫功能异常而引起的肝脏损害性疾病，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)和原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)[1，2]。随着临床诊断方法的日渐完善，特别是自身免疫性肝病抗体谱的临床应用，使得AILD检出率正在逐年提高。一旦被确诊为AILD，很难完全治愈疾病，需要长期服用药物来延缓肝纤维化甚至肝硬化的进程。临床上，常常需要确定肝纤维化分期，以制定治疗方案和预测预后。到目前为止，侵入性肝活检被认为是评估肝纤维化分期的金标准。研究人员一直在努力寻找评估肝纤维化的非侵入性方法，以克服肝活检检查的局限性[3]。一些血清学指标，包括天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)和基于4因子(FIB-4)指数，已被认为是评估慢性肝病患者肝纤维化的有效指标[4,5]。点定量弹性成像(elastography point quantification，ElastPQ)是新出现的超声技术，属于一种超声剪切波成像技术。ElastPQ通过对剪切波速度的跟踪，能测算出病灶硬度的ElastPQ值，为临床医师提供病灶硬度或弹性方面的信息[6，7]。本研究探讨了应用ElastPQ技术诊断AILD患者肝纤维化的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2010年1月～2018年12月我院收治的AIH患者58例，男性17例，女性41例；平均年龄为(55.3±11.4)岁；PBC患者46例，男性11例，女性35例；平均年龄为(54.1±10.5)岁。因PSC病例数较少，未纳入研究。AIH诊断参照中华医学会肝病学分会制定的自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015年版)[8]，PBC诊断参照中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会和中华医学会感染病学分会制定的原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015年)[9]。排除药物性、病毒性、遗传代谢性和脂肪性肝病。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者签署知情同意书。

1.2 肝脏硬度检查 使用Philips iU22彩色多普勒超声诊断仪(配有ElastPQ功能)进行肝脏硬度检查。检查前，至少禁食6 h，患者取仰卧位。嘱患者检查期间屏气，右上肢置于头部上方，充分暴露上腹部。选择最佳声窗，将感兴趣区置于右肝实质区域，垂直于肝包膜下约2 cm，避开肝内大血管、胆管和肋骨。测量肝组织硬度的弹性参数ElastPQ值，在相同部位测量5次，取平均值，保存图像后进行数据分析。

1.3 肝活检 在超声引导下，使用BARD穿刺枪(巴德公司，美国)和一次性16 G针，取得肝组织数条，用福尔马林固定，石蜡包埋。行HE、Masson和网状纤维染色。采用Metavir评分系统评估肝纤维化程度：F0期=无纤维化；F1期=门脉区纤维化，但无纤维间隔形成；F2期=门脉区纤维化增大，少数纤维隔形成；F3期=大部分纤维隔形成，但无硬化结节；F4期=早期肝硬化。≥F2被定义为显著肝纤维化。

1.4 血清学指标检测 使用全自动生化分析仪(ADVIA型，西门子医学诊断产品有限公司，上海)测定血生化指标谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)；使用血液分析仪(Sysmex SE-9000型，日本东亚公司)测定血小板计数；使用化学发光免疫分析仪(MP-280型，北京泰格科信生物科技公司)采用发光免疫双抗体夹心法测定血清层粘连蛋白(LN)。APRI= 【(AST/LN)×100/PLT)×109/L】[10]；FIB-4=(年龄×AST)/(PLT×ALT1/2)[11]。

本文分析了58例AIH和46例PBC患者应用ElastPQ技术对肝纤维化的诊断价值。研究结果显示，检测AIH和PBC患者ElastPQ值能够帮助诊断肝纤维化分期。ElastPQ技术对AIH F4期肝纤维化的诊断效果明显优于血清学标志，如APRI和FIB-4。通过与先前的一项荟萃分析结果比较后发现，应用ElastPQ技术在评估肝纤维化方面的总体效能要逊色于这项荟萃分析中所纳入研究的结果[13]。需要指出的是，上述荟萃分析纳入的这些研究中大多数数患者都同时伴有病毒性肝炎或脂肪性肝炎[14]。本研究应用ElastPQ技术对AIH和PSC患者肝纤维化进行评估，发现在PBC患者有一定的临床应用价值。

2.2 两组ElastPQ值、APRI和FIB-4比较 AIH与PBC患者ElastPQ值存在显著差异(P<0.05)，而两组患者APRI和FIB-4之间无显著性差异(P>0.05，表2)。

2.1 AIH和PBC患者一般临床指标情况 在AIH和PBC患者，血清ALT、AST、ALP和GGT水平存在统计学差异(P<0.05，表1)。

2 结果

需求情况：氮肥方面，各地基本无农作物用肥需求；工业需求略有提振，胶板厂开工缓慢上升，复合肥企业开工率保持平稳，对尿素的采购需求总体稍有提升。磷肥方面，国内秋季市场新单成交放缓，企业当前销售重心仍以出口为主，大型生产企业9月出口订单已排满。钾肥方面，复合肥企业开工率保持稳定，但因正值秋季肥生产旺季，对钾肥尚有潜在采购需求。复合肥方面，秋季备肥出货略有好转，零售商已开始为秋季销售囤货，秋季以南方果蔬用肥、烟草用肥为主，北方小麦用肥提货缓慢。

原来瓦松并不是灰色的，而是比瓦青略淡的碧青，叶片肥润，形似瓜子，花朵则是浅樱色。无数细小的花朵，聚塔而生。

因各种肝损害疾病引起的肝纤维化是机体的一种慢性修复反应，通过及时发现并积极给予有效的临床干预，能够减缓肝纤维化向肝硬化阶段进展。因此，早期准确判断出患者肝纤维化的程度对后续治疗及预测预后具有十分重要的意义，而众多的非侵入性定量诊断肝纤维化的手段正在作出大量的探索实践探索。SSI技术是目前新兴的超声弹性成像技术，可以无创性地、定量地评估慢性肝病患者的肝脏硬度，从而客观地反映出肝纤维化的情况。应用SSI技术检测慢性乙型肝炎患者肝脏弹性模量值，对≥S2(F2)期肝纤维化具有较高的诊断效能，值得在临床上扩大验证[12]。本研究采用的ElastPQ技术属于SSI技术的一种，目前也已经逐步在临床上得到应用。

二是政府对金融机构负责人的调整带来的顺周期性。政府根据经济的发展和政治的考虑有时会对金融企业的负责人进行调整，这种调整也可能给企业带来很多的政治资源和发展机会，但如果选派的负责人不好，出现经营能力不强，经营理念落后，经营方式呆板，甚至不懂经营业务等外行管理也会给企业带来监管的失误，从而为金融市场带来顺周期性问题。

表1 AIH和PBC患者临床资料

与PBC比，①P<0.05

表2 两组肝纤维化指标比较

与PBC比，①P<0.05

表3 ElastPQ诊断AIH和PBC患者肝纤维化效能(%)

3 讨论

2.3 ElastPQ诊断AILD患者肝纤维化效能情况 ElastP诊断PBC患者大于F3的灵敏度、特异度和准确性较高(表3)。

ElastPQ值预测肝纤维化分期的标准参考值可能受病因学和特定检测设备的影响[15]。在慢性乙型肝炎患者，应用ElastPQ值等于6.99kPa预测显著纤维化(≥F2)和ElastPQ值等于9.19kPa预测肝硬化患者肝纤维化所得结果与本研究结果相仿[16]。然而，应用ElastPQ值预测慢性丙型肝炎患者≥F2和F4期肝纤维化，其截断点分别为7.3kPa和13.3kPa，才有诊断价值[17]。另一项在AILD患者仅限于诊断≥F1期肝纤维化的研究显示，ElastPQ诊断的截断点为4.69kPa，显然比较粗糙[18]。因此，还需要进行更大规模的临床研究，以更好地确定ElastPQ技术评估AILD患者肝纤维化的有效截断点，以提高诊断效能。

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在本研究中，由于APRI和FIB-4对本组患者肝纤维化的诊断准确率较文献报道的效能要低[19]，我们就没有继续做深入研究。肝纤维化是一个动态变化的过程，但慢性肝病患者尤其是AILD患者包括了一系列不同的疾病，其表现就更为复杂。因此，用血清酶学测定的生化指标可能并不能反映AILD患者肝纤维化的实际状态。最近的一项研究表明，APRI和FIB-4不能确定大多数(81%～89%)慢性乙型肝炎患者的肝纤维化或肝硬化，也可能导致71%无肝纤维化的患者被误诊断为有肝纤维化[20]。综合研究结果表明，在临床病情稳定的患者，由于血清学指标也相对稳定或呈低水平，用其诊断肝纤维化就难免出现偏差。而在有活动性肝炎的患者，即使肝纤维化程度较轻，由于血清指标可能叫高而得出错误的提示。与APRI和FIB-4容易受多种因素影响相比，采取ElastPQ技术可能具有更好的诊断性能和稳定性。

目前的研究表明，应用ElastPQ技术评估AILD患者，主要是PBC患者肝纤维化分期有广泛的应用价值，而在AIH患者则需要进一步研究，控制影响因素，减少误差。在临床上，原发性硬化性胆管炎病例较少，采用这些方法诊断其肝纤维化的意义也不大。由于单中心病例数可能都有限，因此需要更大型的多中心临床试验来进一步探讨这些问题。采用ElastPQ技术诊断PBC患者F3期肝纤维化的诊断效能显著优于血清标志物，可以作为评估肝纤维化的一种有效的非侵入性超声诊断方法在临床得到更广泛的验证。尽管有关非侵入性诊断方法和指标不断出现，但由于病种、病因、临床病情的不同，影响因素太多，比如检测方法的试剂来源、稳定性和灵敏度等，其标准化工作需要多部门合作和控制，才能获得令人信服的结论。