利拉鲁肽治疗非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血脂、血管内皮功能和肝纤维化指标的变化*

贾 晨，张 涛，王 浩，戚凤君

2 型糖尿病(T2DM)是常见的内科疾病之一，其发病率逐年上升，而非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者更易合并T2DM。血管内皮功能失调将最终导致血管动脉粥样硬化，增加发生糖尿病大血管并发症的风险，但血糖水平通过何种方式影响血管内皮功能尚不明确[1-4]。利拉鲁肽为新型的降糖药物，研究发现其不仅能有效控制血糖，还有助于胰岛 β 细胞的增殖、分化[5，6]。本研究应用二甲双胍联合利拉鲁肽治疗了NAFLD合并T2DM患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月～2018年12月我院收治的NAFLD合并T2DM患者90例，男41例，女49例；年龄46～78岁，平均年龄为(60.4±3.5)岁。符合《中国 2 型糖尿病防治指南》和《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》的诊断标准[7]。排除标准：2个月内服用过降糖药物、合并严重的肝脏疾病、血液系统疾病及处于妊娠期或哺乳期的妇女。本研究已通过我院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分成两组，45例对照组患者接受盐酸二甲双胍(正大天晴药业公司，国药准字 H20031104)500 mg口服，3 次/d，治疗12周；45例观察组患者在对照组治疗基础上接受利拉鲁肽(丹麦Novo Nordisk A/S，进口注册证号S20110046) 0.6 mg皮下注射，1次/d，治疗4周后改为1.2 mg皮下注射，1次/d，治疗8周。

1.3 检测指标 使用ARKRAY( HA-8180)全自动生化分析仪检测空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后 2 h 血糖(2 h-postprandial plasma glucose，2hPPG)和糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c )及血脂；采用放射免疫分析法检测血清透明质酸(hyaluronan，HA)、 层粘连蛋白(laminin，LN)、 IV型胶原(collagen IV，CIV)和 III型前胶原(procollagen III，PIIIP)。

1.4 血管超声检查 患者取仰卧位，使用高分辨超声诊断仪(Prosound α10，ALOKA) 纵向扫查肱动脉，于动脉前后壁内膜最清晰处固定探头，在肱动脉内膜与中膜间放置血管跟踪光标，记录1 min内静息状态下血管正常收缩内径(D0)，将血压计加压至280 mmHg维持 5 min，记录收缩期血管最大内径，即血管舒张内径(D1)。然后放气，记录血管达最大内径所需的时间，即在血流介导下血管舒张内径达到最大值所需的时间(T1)；待血管恢复至初始状态后，给予患者硝酸甘油0.5 mg，于舌下含服，连续记录15 min内血管内径的变化，记录收缩期血管最大内径(D2)，记录舌下含化硝酸甘油后血管达最大内径所需的时间(T2)。肱动脉内径变化情况由相对基础血管内径的变化率表示，即肱动脉血流介导的内皮依赖性血管舒张功能(endothelium-dependent relaxation, EDR)=(D1-D0)/D0×100%，硝酸甘油介导的内皮非依赖性血管舒张功能(endothelium-non-dependent relaxation, END)=(D2-D0)/D0×100%。

2 结果

2.1 两组血糖指标变化的比较 在治疗12周末，观察组FPG、2hPPG和HbA1c水平均显著低于对照组(P<0.05，表1)。

与对照组比，①P<0.05

2.2 两组血脂变化的比较 在治疗12周末，观察组血TC、TG和LDL-C水平显著低于，而血清HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组血脂变化的比较

与对照组比，①P<0.05

2.3 两组肱动脉指标变化的比较 在治疗12周末，观察组肱动脉T1显著低于，而FMD和NMD显著高于对照组(P<0.05，表3)。

表3 两组肱动脉指标变化的比较

与对照组比，①P<0.05

2.4 两组血清肝纤维化指标变化的比较 在治疗12周末，观察组血清HA、CIV和PIIIP水平显著低于对照组(P<0.05，表4)。

表4 两组血清肝纤维化指标变化的比较

与对照组比，①P<0.05

3 讨论

NAFLD合并T2DM 患者表现为肝细胞内脂肪过度沉积[8]。研究发现NAFLD合并T2DM 患者通常伴有胰岛素抵抗、血脂代谢紊乱和肥胖等，而胰岛素抵抗能加快NAFLD 的病情进展，NAFLD病情恶化进一步减弱T2DM 患者机体的血糖控制能力，形成恶性循环，导致各种糖尿病慢性并发症的发生[9，10]。利拉鲁肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物[11，12]。GLP-1促进胰岛β细胞增殖分化，抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素的合成、分泌，加快组织器官对葡萄糖的吸收速度，刺激胃部，延长胃内容物的排空时间，减少空场、回肠等组织蠕动，增强餐后饱腹感，对肠胃功能及食欲有辅助治疗作用[13，14]；GLP-1还能调节体内的激素分泌速度，增加肝脏对胰岛素的敏感性，减缓肝脂肪病变的速度，用于治疗NAFLD患者疗效显著。研究发现，利拉鲁肽对血浆SOD、GSP水平和机体抗氧化能力均有一定的影响[15，16]。本研究发现，在治疗12周末，两组FPG、2hPPG和HbA1c水平均明显下降，且观察组显著低于对照组(P<0.05)，说明利拉鲁肽联合二甲双胍能促进血糖利用。观察组血清TC、TG、LDL-C水平显著低于对照组，而血清HDL-C水平显著高于对照组(P<0.05)，提示利拉鲁肽能纠正NAFLD合并T2DM 患者脂代谢紊乱，阻断患者脂肪性肝病进一步发展。

糖尿病大血管并发症是T2DM的主要致死原因。糖尿病内皮功能损伤的机制还未阐明，但已证实氧化应激反应在糖尿病血管病变发生过程中起重要的作用。血管内皮功能障碍导致血管出现早期损伤，最终导致动脉粥样硬化，胰岛素抵抗会促进血管内皮细胞功能异常。EDR是反映早期动脉粥样硬化的敏感指标，其改变贯穿整个动脉硬化过程[17，18]。NAFLD合并T2DM 患者EDR降低，可能与糖尿病病程有关，但其具体机制尚不明确。本研究观察组血管内皮功能参数如T1和T2显著低于对照组，而EDR和END显著高于对照组(P<0.05)。慢性肝病持续发展会出现肝纤维化，最后发展为肝硬化。HA是公认的肝纤维化标志物，LN、CIV、PIIIP是临床检验肝纤维化的有效指标，也是反映肝纤维化的基础指标，HA、LN、CIV 是主要的基底膜组分，其诊断的灵敏度高，在肝纤维化早期它们的含量即可升高，它们含量的高低直接反映纤维化程度。PIIIP 水平主要反映肝脏的炎症和纤维组织合成状况，反应灵敏，在肝纤维化早期其水平明显升高，还与肝纤维化的病变程度密切相关[19，20]。本研究治疗后两组肝纤维化指标如HA、LN、CIV和PIIIP水平均明显下降，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。联合治疗能减轻肝细胞的变性坏死，减少肝组织纤维组织增生，减轻并逆转纤维化进展，改善肝脏血液循环，通过减缓肝脏的脂肪堆积作用，逆转肝脏脂肪变程度。因此，利拉鲁肽通过保护残存胰岛细胞的正常功能，降低细胞的胰岛素抵抗水平，解除高血糖对细胞的毒性作用，控制血糖水平，改善了体内氧化应激水平，保护血管的正常内皮功能，降低血脂水平，抑制细胞外基质的生成，减轻了肝脏的炎症反应和纤维化进程，减缓并改善NAFLD合并T2DM 患者病情发展。