Piloty酸及其衍生物串联砜基化/环合构建氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反应

王福祥，申雁，曹泳

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

氧化吲哚是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性，包括抗癌、抗艾滋、抗结核、抗疟疾等多种药物活性[1]。因此发展合成氧化吲哚的新方法，引起很多化学家的关注。在此，我们报道一个氧化吲哚合成的新方法。

Piloty 酸，又名N-羟基苯磺酰胺，首次由Piloty 于1986年制备[2]。Piloty酸通常以固体形式存在，无恶臭气味，对空气、水稳定，易于实验操作。Piloty 酸及其衍生物具有重要的生物活性，例如，是锌金属酶抑制剂[3]，也是良好的醛脱氢酶抑制剂和强血管扩张剂[4]，此外还可以作为潜在的HNO[5]和NO[6]的前体。然而目前Piloty酸及其衍生物参与的有机合成反应报道较少，主要是作为亲核试剂，一为进行亲核加成反应，包括实现与醛[7]、环酮[8]、酰化试剂[9]以及不饱和醛酮酯[10]的亲核加成，以及作为胺源与醛、胺[11]或者亚磺酸[12]进行曼尼希反应；二为亲核取代反应，包括实现与醇[13]、三甲基氯硅烷[14]、膦酰胺氯[15]、炔丙醇[16]等反应。此外也有零星作为氨基试剂[17]、砜基试剂[18]和硫醚化试剂[19]报道。最近N-芳基丙烯酰胺作为常用的一个砌块用来构建氧化吲哚[20]，引起很多化学家的关注。受到我们以前工作的启发[21]，拟将Piloty 酸及其衍生物与N-芳基丙烯酰胺用于构建氧化吲哚，为氧化吲哚的合成提供新的方法。

1 实验部分

1.1 仪器和药品

Bruker AC-400（400 MHz and 100 MHz）傅里叶转换核磁共振仪；高分辨质谱（HRMS）。

石油醚；乙酸乙酯；二氯甲烷；无水硫酸镁；芳胺；硝酸银；过硫酸钾；甲基丙烯酰氯；盐酸羟胺；氧化镁；甲醇；磺酰氯；四氢呋喃。以上试剂均为分析纯。

1.2 实验方法

（1）N-羟基磺酰胺的原料制备

在配有机械搅拌桨、温度计的100 mL 三口烧瓶中依次加入盐酸羟胺（0.72 g，10 mmol）、氧化镁（0.34 g，8.6 mmol）和甲醇-水溶液（3∶2，5 mL）。室温下剧烈搅拌，在恒压漏斗中加入磺酰氯（4.3 mmol）的四氢呋喃溶液（30 mL），逐渐滴入三口烧瓶，随后再补加氧化镁（0.17 g，4.3 mmol），用TLC 监控至磺酰氯完全消失，结束反应。停搅拌，冷却至室温。将反应液依次用硅藻土和硅胶过滤，收集滤液用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩，紧接着进行柱层析分离，用石油醚/乙酸乙酯（1∶0 到1∶5）进行淋洗，后再将其减压浓缩得到最终产物。

（2）氧化吲哚或者异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的制备

N-羟基磺酰胺与N-芳基丙烯酰胺串联砜基化/环合反应的实验方法：在10 mL 的反应管中依次加入磁子、α,β-不饱和酰胺1（0.20 mmol）（或者α,β-不饱和酰胺4，6a，7a（0.20 mmol）），N-羟基磺酰胺2（0.24 mmol），硝酸银（6.8 mg,0.04 mmol），过硫酸钾（54.1 mg,0.2 mmol）于水中，随后在氮气氛围下和90℃油浴中反应24 h。待反应液冷却至室温，进行柱层析分离，淋洗剂用石油醚/乙酸乙酯（1∶1 到1∶10），浓缩后得到纯品3，或者5，或者8a。

图1 20%硝酸银和1当量双氧水催化Piloty酸与N-芳基丙烯酰胺的串联砜基化/环合反应

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化

表1 反应条件的优化[a]

我们利用20%硝酸银（AgNO3）和1当量双氧水催化N-芳基丙烯酰胺1a与Piloty酸2a在氮气氛围和水中的串联砜基化/环合反应，将温度升高到90℃时可以得到预期产物，即氧化吲哚3a，是单一区域异构体，但产率只有43%（表1,entry 1）。换用二叔丁基过氧化物（DTBP）、叔丁基过氧化氢（TBHP）、间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）、过氧化二苯甲酰（BPO）、过硫酸钾（K2S2O8）、过硫酸钠（Na2S2O8）和过硫酸铵（(NH4)2S2O8）作为氧化剂，发现过硫酸钾（K2S2O8）的反应活性最好，产率可以提高到76%（表1,entry 2-8）。换用氧化银（Ag2O）、硫酸银（Ag2SO4）、醋酸银（AgOAc）和碳酸银（Ag2CO3）作为银催化剂，或者使用氯化锌（ZnCl2）、六水合氯化镁（MgCl2·6H2O）、醋酸钯（Pd(OAc)2）、氧化亚铜（Cu2O）、醋酸铜（Cu(OAc)2）和六水合氯化铁（FeCl3·6H2O）其他金属催化剂代替银催化剂，或者使用非金属催化剂碘化钾（KI），它们的催化活性均没有硝酸银（AgNO3）的催化活性高（表1,entry 9-19）。减少Piloty酸2a的量，产率降低到54%（表1,entry 20）。改变硝酸银（AgNO3）或者过硫酸钾（K2S2O8）的量，均未改善产率（表1,entry 21-24）。进一步筛选常见的溶剂，发现水是最优溶剂（表1,entry 25-34）。对反应温度和反应时间进行改变，发现产率均有所下降（表1,entry 35-39）。值得注意的是，降低反应浓度，产率也下降（表1,entry 40）。换用氧气氛围进行对照实验，由于Piloty 酸被氧气氧化而使反应不能够进行（表1,entry 41）。最后尝试缺少硝酸银（AgNO3）或者过硫酸钾（K2S2O8）进行反应，发现均不能够得到产物（表1,entry 42-43）。综上，我们确定了20%硝酸银（AgNO3），1当量过硫酸钾（K2S2O8）为最优条件（表1,entry 6）。

图2 β-非取代-N-芳基丙烯酰胺1与N-羟基磺酰胺2的串联砜基化/环合反应

2.2 氧化吲哚底物普适性的考查

在最优条件下，多个β-非取代-N-芳基丙烯酰胺1可以与N-羟基磺酰胺2 快速经历5-exo-trig 高区域选择的串联砜基化/环合反应，得到结构多样化的氧化吲哚，产率良好（图2，3a-3v）。值得注意的是，该反应可以兼容氟、氯、溴、碘、硝基、羟基和烷氧基等各种官能团。然而，对于β-取代-N-芳基丙烯酰胺则不能够进行该反应。另外，对于N-羟基烷基磺酰胺，例如N-羟基十二烷基磺酰胺也不能够进行该反应。

图3 α,β-不饱和酰亚胺4与N-羟基磺酰胺2的串联砜基化/环合反应

对于α,β-不饱和酰亚胺4在上述最优条件下，则经过6-exo-trig串联砜基化/环合反应得到异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮5，兼容甲氧基、氯和硝基等各种官能团，得到极高的区域选择性和良好的产率（图3，5a-5g）。令人惊讶的是，对于间硝基取代的甲基丙烯芳亚胺4g，高区域选择性得到单一异构体5g，产率良好。

图4 α,β-不饱和酰亚胺6a或者7a与N-羟基磺酰胺2a的反应

在上述标准反应条件下，α,β-不饱和酰亚胺6a 与N-羟基磺酰胺2a，也能够高区域选择性得到氧化吲哚3a（图4，式1）。另外，对于α,β-不饱和酰亚胺7a与N-羟基磺酰胺2a，根本不能够进行环化反应，而是通过重排得到产物8a（图4，式2）。

图5 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基的捕捉反应

为了辨明该反应机理，我们首先将N-芳基丙烯酰胺1a 与Piloty 酸2a 反应后，取样进行高分辨质谱分析，发现并没有观察到亚硫酸、硫代磺酸酯和二硫化合物。随后我们向N-芳基丙烯酰胺1a 与Piloty 酸2a 反应混合物中加入1 当量2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO），完全禁止该串联砜基化/环合反应。进一步将上述该反应混合物取样进行高分辨质谱分析，仔细分析得到TEMPO-Ts 3ai（图5，式3）。这个结果允许我们推断Piloty 酸2a在串联砜基化/环合反应过程中产生了对甲基苯基砜基自由基。最后我们用pH 试纸检测反应液显示为酸性，该结果表明，Piloty 酸2a 在串联砜基化/环合反应过程中与水产生了HNO。

根据以上实验结果和以前的文献报道[5]，我们提出如下反应机理（图6）：首先N-羟基磺酰胺在硝酸银和过硫酸钾共同催化下产生砜基亚硝基化合物9[5b]，进一步均裂产生砜基自由基10 和亚硝基自由基，而亚硝基与水反应生成HNO。砜基自由基10 与N-芳基丙烯酰胺1 生成烷基自由基11，烷基自由基11 再经过环化/芳构化得到氧化吲哚3。另外砜基自由基10 与α,β-不饱和酰亚胺4 生成烷基自由基14，烷基自由基14 再经过环化/芳构化得到异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮5。然而砜基自由基10 与α,β-不饱和酰亚胺6a 或者7a 生成中间体自由基18，中间体自由基18 经过快速脱去二氧化硫得到中间体自由基19，中间体自由基19 再经过环化/芳构化得到氧化吲哚3a。另外中间体自由基19 则经过氢吸收得到重排产物8a。

图6 推测的反应机理

3 结论

本文首次报道了Piloty 酸及其衍生物串联砜基化/环合构建氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反应。在20%硝酸银（AgNO3）和1 当量过硫酸钾（K2S2O8）存在下，Piloty 酸及其衍生物与β-非取代-N-芳基丙烯酰胺经过5-exo-trig 串联砜基化/环合得到结构多样化的氧化吲哚，区域选择性和产率较高。此外，该串联砜基化/环合成功拓展到与α,β-不饱和酰亚胺经过6-exo-trig得到异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮。另外，对于α,β-不饱和酰亚胺7a则得到重排产物。这些研究工作大大拓展了Piloty 酸及其衍生物的应用范围，也为合成氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮提供新方法。