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Piloty酸及其衍生物串联砜基化/环合构建氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反应

2020-04-24王福祥申雁曹泳

安徽化工 2020年2期
关键词:吲哚丙烯酰胺酰胺

王福祥,申雁,曹泳

(安徽省化工研究院,安徽合肥230041)

氧化吲哚是一类重要的含氮杂环化合物,具有广泛的生物活性,包括抗癌、抗艾滋、抗结核、抗疟疾等多种药物活性[1]。因此发展合成氧化吲哚的新方法,引起很多化学家的关注。在此,我们报道一个氧化吲哚合成的新方法。

Piloty 酸,又名N-羟基苯磺酰胺,首次由Piloty 于1986年制备[2]。Piloty酸通常以固体形式存在,无恶臭气味,对空气、水稳定,易于实验操作。Piloty 酸及其衍生物具有重要的生物活性,例如,是锌金属酶抑制剂[3],也是良好的醛脱氢酶抑制剂和强血管扩张剂[4],此外还可以作为潜在的HNO[5]和NO[6]的前体。然而目前Piloty酸及其衍生物参与的有机合成反应报道较少,主要是作为亲核试剂,一为进行亲核加成反应,包括实现与醛[7]、环酮[8]、酰化试剂[9]以及不饱和醛酮酯[10]的亲核加成,以及作为胺源与醛、胺[11]或者亚磺酸[12]进行曼尼希反应;二为亲核取代反应,包括实现与醇[13]、三甲基氯硅烷[14]、膦酰胺氯[15]、炔丙醇[16]等反应。此外也有零星作为氨基试剂[17]、砜基试剂[18]和硫醚化试剂[19]报道。最近N-芳基丙烯酰胺作为常用的一个砌块用来构建氧化吲哚[20],引起很多化学家的关注。受到我们以前工作的启发[21],拟将Piloty 酸及其衍生物与N-芳基丙烯酰胺用于构建氧化吲哚,为氧化吲哚的合成提供新的方法。

1 实验部分

1.1 仪器和药品

Bruker AC-400(400 MHz and 100 MHz)傅里叶转换核磁共振仪;高分辨质谱(HRMS)。

石油醚;乙酸乙酯;二氯甲烷;无水硫酸镁;芳胺;硝酸银;过硫酸钾;甲基丙烯酰氯;盐酸羟胺;氧化镁;甲醇;磺酰氯;四氢呋喃。以上试剂均为分析纯。

1.2 实验方法

(1)N-羟基磺酰胺的原料制备

在配有机械搅拌桨、温度计的100 mL 三口烧瓶中依次加入盐酸羟胺(0.72 g,10 mmol)、氧化镁(0.34 g,8.6 mmol)和甲醇-水溶液(3∶2,5 mL)。室温下剧烈搅拌,在恒压漏斗中加入磺酰氯(4.3 mmol)的四氢呋喃溶液(30 mL),逐渐滴入三口烧瓶,随后再补加氧化镁(0.17 g,4.3 mmol),用TLC 监控至磺酰氯完全消失,结束反应。停搅拌,冷却至室温。将反应液依次用硅藻土和硅胶过滤,收集滤液用无水硫酸镁干燥,再减压浓缩,紧接着进行柱层析分离,用石油醚/乙酸乙酯(1∶0 到1∶5)进行淋洗,后再将其减压浓缩得到最终产物。

(2)氧化吲哚或者异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的制备

N-羟基磺酰胺与N-芳基丙烯酰胺串联砜基化/环合反应的实验方法:在10 mL 的反应管中依次加入磁子、α,β-不饱和酰胺1(0.20 mmol)(或者α,β-不饱和酰胺4,6a,7a(0.20 mmol)),N-羟基磺酰胺2(0.24 mmol),硝酸银(6.8 mg,0.04 mmol),过硫酸钾(54.1 mg,0.2 mmol)于水中,随后在氮气氛围下和90℃油浴中反应24 h。待反应液冷却至室温,进行柱层析分离,淋洗剂用石油醚/乙酸乙酯(1∶1 到1∶10),浓缩后得到纯品3,或者5,或者8a。

图1 20%硝酸银和1当量双氧水催化Piloty酸与N-芳基丙烯酰胺的串联砜基化/环合反应

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化

表1 反应条件的优化[a]

我们利用20%硝酸银(AgNO3)和1当量双氧水催化N-芳基丙烯酰胺1a与Piloty酸2a在氮气氛围和水中的串联砜基化/环合反应,将温度升高到90℃时可以得到预期产物,即氧化吲哚3a,是单一区域异构体,但产率只有43%(表1,entry 1)。换用二叔丁基过氧化物(DTBP)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、过氧化二苯甲酰(BPO)、过硫酸钾(K2S2O8)、过硫酸钠(Na2S2O8)和过硫酸铵((NH4)2S2O8)作为氧化剂,发现过硫酸钾(K2S2O8)的反应活性最好,产率可以提高到76%(表1,entry 2-8)。换用氧化银(Ag2O)、硫酸银(Ag2SO4)、醋酸银(AgOAc)和碳酸银(Ag2CO3)作为银催化剂,或者使用氯化锌(ZnCl2)、六水合氯化镁(MgCl2·6H2O)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、氧化亚铜(Cu2O)、醋酸铜(Cu(OAc)2)和六水合氯化铁(FeCl3·6H2O)其他金属催化剂代替银催化剂,或者使用非金属催化剂碘化钾(KI),它们的催化活性均没有硝酸银(AgNO3)的催化活性高(表1,entry 9-19)。减少Piloty酸2a的量,产率降低到54%(表1,entry 20)。改变硝酸银(AgNO3)或者过硫酸钾(K2S2O8)的量,均未改善产率(表1,entry 21-24)。进一步筛选常见的溶剂,发现水是最优溶剂(表1,entry 25-34)。对反应温度和反应时间进行改变,发现产率均有所下降(表1,entry 35-39)。值得注意的是,降低反应浓度,产率也下降(表1,entry 40)。换用氧气氛围进行对照实验,由于Piloty 酸被氧气氧化而使反应不能够进行(表1,entry 41)。最后尝试缺少硝酸银(AgNO3)或者过硫酸钾(K2S2O8)进行反应,发现均不能够得到产物(表1,entry 42-43)。综上,我们确定了20%硝酸银(AgNO3),1当量过硫酸钾(K2S2O8)为最优条件(表1,entry 6)。

图2 β-非取代-N-芳基丙烯酰胺1与N-羟基磺酰胺2的串联砜基化/环合反应

2.2 氧化吲哚底物普适性的考查

在最优条件下,多个β-非取代-N-芳基丙烯酰胺1可以与N-羟基磺酰胺2 快速经历5-exo-trig 高区域选择的串联砜基化/环合反应,得到结构多样化的氧化吲哚,产率良好(图2,3a-3v)。值得注意的是,该反应可以兼容氟、氯、溴、碘、硝基、羟基和烷氧基等各种官能团。然而,对于β-取代-N-芳基丙烯酰胺则不能够进行该反应。另外,对于N-羟基烷基磺酰胺,例如N-羟基十二烷基磺酰胺也不能够进行该反应。

图3 α,β-不饱和酰亚胺4与N-羟基磺酰胺2的串联砜基化/环合反应

对于α,β-不饱和酰亚胺4在上述最优条件下,则经过6-exo-trig串联砜基化/环合反应得到异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮5,兼容甲氧基、氯和硝基等各种官能团,得到极高的区域选择性和良好的产率(图3,5a-5g)。令人惊讶的是,对于间硝基取代的甲基丙烯芳亚胺4g,高区域选择性得到单一异构体5g,产率良好。

图4 α,β-不饱和酰亚胺6a或者7a与N-羟基磺酰胺2a的反应

在上述标准反应条件下,α,β-不饱和酰亚胺6a 与N-羟基磺酰胺2a,也能够高区域选择性得到氧化吲哚3a(图4,式1)。另外,对于α,β-不饱和酰亚胺7a与N-羟基磺酰胺2a,根本不能够进行环化反应,而是通过重排得到产物8a(图4,式2)。

图5 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基的捕捉反应

为了辨明该反应机理,我们首先将N-芳基丙烯酰胺1a 与Piloty 酸2a 反应后,取样进行高分辨质谱分析,发现并没有观察到亚硫酸、硫代磺酸酯和二硫化合物。随后我们向N-芳基丙烯酰胺1a 与Piloty 酸2a 反应混合物中加入1 当量2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO),完全禁止该串联砜基化/环合反应。进一步将上述该反应混合物取样进行高分辨质谱分析,仔细分析得到TEMPO-Ts 3ai(图5,式3)。这个结果允许我们推断Piloty 酸2a在串联砜基化/环合反应过程中产生了对甲基苯基砜基自由基。最后我们用pH 试纸检测反应液显示为酸性,该结果表明,Piloty 酸2a 在串联砜基化/环合反应过程中与水产生了HNO。

根据以上实验结果和以前的文献报道[5],我们提出如下反应机理(图6):首先N-羟基磺酰胺在硝酸银和过硫酸钾共同催化下产生砜基亚硝基化合物9[5b],进一步均裂产生砜基自由基10 和亚硝基自由基,而亚硝基与水反应生成HNO。砜基自由基10 与N-芳基丙烯酰胺1 生成烷基自由基11,烷基自由基11 再经过环化/芳构化得到氧化吲哚3。另外砜基自由基10 与α,β-不饱和酰亚胺4 生成烷基自由基14,烷基自由基14 再经过环化/芳构化得到异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮5。然而砜基自由基10 与α,β-不饱和酰亚胺6a 或者7a 生成中间体自由基18,中间体自由基18 经过快速脱去二氧化硫得到中间体自由基19,中间体自由基19 再经过环化/芳构化得到氧化吲哚3a。另外中间体自由基19 则经过氢吸收得到重排产物8a。

图6 推测的反应机理

3 结论

本文首次报道了Piloty 酸及其衍生物串联砜基化/环合构建氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反应。在20%硝酸银(AgNO3)和1 当量过硫酸钾(K2S2O8)存在下,Piloty 酸及其衍生物与β-非取代-N-芳基丙烯酰胺经过5-exo-trig 串联砜基化/环合得到结构多样化的氧化吲哚,区域选择性和产率较高。此外,该串联砜基化/环合成功拓展到与α,β-不饱和酰亚胺经过6-exo-trig得到异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮。另外,对于α,β-不饱和酰亚胺7a则得到重排产物。这些研究工作大大拓展了Piloty 酸及其衍生物的应用范围,也为合成氧化吲哚和异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮提供新方法。

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