益气活血化痰方对冠状动脉介入术后慢血流病人血管内皮功能和炎症反应的改善作用

黄 宇，王肖龙，赵汉君，薛金贵，陈铁军，苏立杰，沈智杰，陈 婕，关敬树

在我国，冠心病的发病率居高不下，已成为威胁人们健康的一大杀手。除了一般的药物治疗之外，经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗可以解除狭窄冠状动脉远端的血液供应，可以快速、有效地实现冠状动脉血管的再灌注，但PCI术后慢血流(或无复流)现象发生率高，影响介入治疗的效果和远期预后，成为冠心病治疗的一大难题。炎性反应和内皮功能紊乱被认为是冠状动脉慢血流的主要发病机制。本研究观察益气活血化痰方对PCI术后慢血流病人血管内皮功能和炎症反应的改善作用。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 冠心病的诊断标准 西医诊断标准参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织冠心病的诊断和分型[1]及相关文献[2]，另外，冠状动脉造影显示有 1支或多支冠状动脉狭窄>70%。胸痹、胸痛病中医诊断参照中医临床诊疗术语证候部分(GB/T 16751.2-1997)[3]以及最新相关文献的分型标准[4]，具备 2 个主症以上，或 1 个主症和 2 个次症结合舌象、脉象即可判定相应证型。

1.1.2 纳入与排除标准 纳入标准：符合上述冠心病西医诊断标准及中医诊断标准中的痰瘀互结型的病人，同时PCI术后伴有慢血流者，年龄>30岁。排除标准：术中发生严重心血管不良事件[死亡、脑卒中、气管插管、需要急诊冠状动脉搭桥、严重冠状动脉介入并发症(如冠状动脉严重夹层、撕裂、穿孔、出血、心脏破裂等)]；左主干病变；慢性闭塞病变；多支闭塞病变；冠状动脉严重扭曲和钙化病变；严重肝肾功能不全；恶性肿瘤；手术住院期间死亡。

1.2 临床资料 选取 2017年 8月—2018年 11月上海中医药大学附属曙光医院及宝山分院收住的符合上述入组条件的冠心病病人 40例，随机分为对照组和治疗组，各 20例。对照组：男11例，女9例，年龄(67.88±7.22)岁；治疗组：男12例，女8例；年龄(69.33±8.66)岁。

1.3 治疗方法 对照组PCI术后24 h予常规冠心病二级预防药物[双重抗血小板药物即阿司匹林加氯吡格雷、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂]，剂量根据病人个体情况增减。治疗组在上述冠心病二级预防药物治疗基础上于PCI术后24 h加用益气活血化痰中药，益气活血化痰中药组方：黄芪 30 g，丹参 20 g，全瓜蒌 20 g，水蛭12 g，黄连 9 g。水煎服，每日1剂。疗程3个月。

1.4 观察指标 基线静脉血于PCI术后24 h抽取，治疗后3个月再次抽取清晨空腹静脉血，检测两组基线和治疗后的血清学标志物一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、可溶性CD40配体(sCD40L)水平。

2 结 果

2.1 两组病人基线特征比较 两组病人性别、年龄、病因构成比、冠心病易患因素、左室射血分数、肝肾功能指标、治疗用药(包括ACEI/ARB、β受体阻滞剂、阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物)比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 两组病人基线特征比较

2.2 两组血清学标志物水平比较 两组病人基线血清学标志物比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后NO较基线明显升高，ET-1、hsCRP、sCD40L水平较基线均有所下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，且治疗组治疗后NO较对照组明显升高，ET-1、hsCRP、sCD40L较对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，两组病人NO、ET-1、hsCRP、sCD40L水平变化差值比较差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血清学标志物水平比较(±s)

与同组基线比较，①P<0.05。

3 讨 论

近年来，随着人们对心血管疾病认识的提高以及冠状动脉造影诊断冠心病“金标准”的广泛开展，冠心病的PCI治疗得到很大程度提高。PCI治疗的目标是快速和充分恢复心肌组织的血流，避免缺血心肌细胞进一步坏死和功能受损，因此成为冠心病尤其是急性冠脉综合征改善心肌缺血、恢复再灌注的重要治疗方法。但PCI术后慢血流(或无复流)现象随着冠状动脉介入治疗的增多而越来越多，有文献报道高达14.0%左右[5]。在急性心肌梗死病人中PCI术后慢血流(或无复流)发生率高达30%左右[6]，Taniyama等[7]通过心肌声学造影的方法发现，在实施再灌流治疗后有25%～30%的病人出现无复流现象。而这种现象的存在，大大降低了PCI的临床获益，且其严重程度与术后不良心血管事件(MACEs)发生率密切相关[8]。目前，国内外越来越重视对慢血流、无复流现象的研究，其发生的机制主要包括：心肌微循环障碍；血管内皮功能障碍；心肌细胞炎症、水肿；血栓和粥样斑块碎片引起血管堵塞或栓塞等。

益气活血化痰方是本课题组在大量临床实践的基础上，结合中医文献理论所研制的组方。该方由黄芪30 g、丹参20 g、全瓜蒌15 g、水蛭12 g 和黄连9 g 组成。实验研究显示，丹参具有增加冠状动脉血流量，改善缺血区心肌的侧支循环及局部供血，改善缺氧心肌的代谢紊乱，良好的抗炎、抗氧化应激和抗血小板聚集作用[9-12]，广泛用于急性冠脉综合征的治疗。黄芪益气，扩张冠状动脉，改善心肌血供和心肌代谢，降低脂质过氧化和氧化应激[10]，全瓜蒌宽胸化痰散结，具有扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，保护和减少心肌缺血的作用。水蛭破血逐瘀、活血通络，具有抗凝、抗血栓作用，黄连清热解毒抗炎，保护缺血心肌。因此，由于其组方中的多种成分具有抑制慢血流(无复流)的发生机制，故益气活血化痰方可能改善PCI术后慢血流(或无复流)。

本研究结果显示，经过3个月治疗后，治疗组血清ET-1水平较对照组明显降低[(42.57±13.51)pg/mL与(60.42±18.05)pg/mL，P<0.05]，而血清NO水平明显升高[(98.13±13.22)μmol/L与(73.58±24.63)μmol/L，P<0.05]。国内外已有大量研究表明，在冠状动脉慢血流病人中，其血浆NO和内皮素 ET-1水平均存在失衡的现象。冠状动脉慢血流病人中普遍存在血浆NO水平降低、ET-1水平升高，这进一步提示冠状动脉慢血流的发生与血管内皮功能损害有关[13-14]。本研究结果提示益气活血化痰方具有改善冠状动脉介入术后慢血流病人血管内皮功能的作用。

近年来的研究表明炎症反应与冠状动脉慢血流的关系比较密切。研究表明，冠状动脉慢血流病人外周静脉血中白细胞介素-6(IL-6)[15]和hsCRP[16]水平显著升高，并认为IL-6可通过刺激炎症细胞及内皮细胞，增加 hsCRP、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子的表达，使血管内皮的活性氧簇(ROS)生成增多，氧自由基激发氧化应激，造成血管内皮损伤，损伤的血管内皮又可使hsCRP、TNF-α释放增加，再次促进IL-6的释放增加，从而造成氧化应激、炎症反应在体内的恶性循环[17]。本课题组前期研究表明，益气活血化痰方可通过降低血清CD40L、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)浓度，抑制炎症反应的起始和发展，稳定动脉粥样斑块，减少冠状动脉事件的发生[18]。有研究采用益气活血化痰方治疗100 例冠心病病人，治疗3 个月后病人hsCRP水平明显降低，心绞痛发作频率、持续时间和硝酸甘油用量均有显著改善[19]。本研究结果显示，经过3个月治疗后，治疗组血清sCD40L[(5.23±1.59)ng/mL与(9.08±3.75)ng/mL，P<0.05]和hsCRP[(36.54±12.53)mg/L与(67.33±15.91)mg/L，P<0.05]水平较对照组明显降低，说明益气活血化痰方能够降低PCI术后慢血流病人的炎症细胞因子水平，减轻炎症反应。本研究提示，在西药标准治疗的基础上加入益气活血化痰方可以明显改善PCI术后慢血流病人血管内皮功能，减轻炎症反应。