初发2型糖尿病患者腹内脂肪与早期肾病的相关性研究

许瑶 谭擎缨 胡天晓 姚佳琦 王秀景 王静

2 型糖尿病（T2DM）是一种常见的代谢性疾病，其发病率逐年升高。糖尿病肾病（DN）是DM 常见的慢性血管并发症和死亡原因之一，在所有需要透析治疗的终末期肾病（ESRD）患者中，糖尿病肾病占50%，同时糖尿病肾病也是中国ESRD 的第二大病因［1］。因此，早发现、早治疗DN 可降低ESRD 发生率及DM 患者的死亡率。尿白蛋白肌酐比值（UACR）是一种操作简单的检测尿蛋白的方法，能敏感反映早期DM 肾损害，为早期发现DN 提供依据。由于我国腹型肥胖人数的急剧增加，腹型肥胖与DN 间的相关性也受到越来越多的关注。近年来，较多研究通过采用腰围、体重指数（BMI）等方式证实，腹型肥胖与DN 的进展存在相关关系。本文探讨T2DM 患者腹内脂肪与肾病的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012 年5 月至2016 年8 月本院内分泌科就诊的初发T2DM 患者，均符合1999年WHO 糖尿病诊断标准。排除急慢性肾病患者、UACR ≥300mg/gCr、肝肾功能异常者；妊娠或哺乳期妇女；伴DM 急性并发症；合并其他影响血糖或肾脏功能的内分泌疾病；伴有恶性肿瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病；注射胰岛素治疗者；口服影响血糖或肾脏功能的药物者。根据UACR 水平分为非DN 组（UACR＜30mg/gCr） 和 早 期DN 组（30mg/gCr ≤UACR＜300mg/gCr）。

1.2 方法 （1）病史采集：收集记录患者性别、年龄、病程、体重、身高、腰围、臀围、血压，计算BMI、腰围臀围比值（WHR）、腰围身高比值（WHtR）。（2）实验室检查：采集肘静脉血10ml，测血糖、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、游离脂肪酸（FFA）、谷氨酸-丙酮酸转氨酶（GPT）、胰岛素等指标；采血测定糖化血红蛋白（HbAlc）；收集尿液测定UACR。（3）胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算：HOMA-IR=空腹胰岛素（mIU/L）×空腹血糖（mmol/L）/22.5。（4）腹内脂肪面积（VFA）测定：采用美国GE Discovery CT750 HD 型CT 机，扫描条件为120kV，自动毫安，旋转时间0.6s，扫描层厚1.25mm，患者取仰卧位，吸气后屏气扫描脐部上下5cm，选定脂肪组织CT 值范围-250～-50Hu，通过软件计算，测得VFA，记录以dm2为单位，精确到小数点后2 位。

1.3 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计学软件。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t 检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Wilcoxonm 秩和检验；计数资料用n（%）表示，两组间比较用卡方检验；UACR、VFA 分别行Pearson 相关性分析或Spearman秩相关和多元线性逐步回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 早期DN 组与非DN 组一般资料比较 668 例T2DM 患者中，197 例患者伴有早期DN，占29.4%。早期DN 组SBP、DBP、HbAlc、HOMA-IR、BMI、腰围、WHR、WHtR、VFA、TC、TG、FFA、LDL-C 均高于非DN 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；早期DN 组与非DN 组间性别、年龄、病程、GPT、HDL-C 差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。

表1 早期DN组与非DN组一般资料的比较（±s）

表1 早期DN组与非DN组一般资料的比较（±s）

注：与非DN组比较，*P＜0.05，#P＜0.01

组别 性别(男/女) 年龄(岁) 病程(月) SBP(mmHg) DBP(mmHg) GPT(U/L)非DN组 471(333/138) 54.90±11.58 88.06±75.69 134.27±17.61 84.54±9.63 35.41±27.83早期DN组 197(134/63) 53.68±10.00 80.56±68.03 128.74±15.91# 81.94±10.74# 31.60±27.30续表BMI(kg/m2) 腰围(cm) WHR WHtR VFA(dm2) HbAlc(%)非DN组 25.46±3.11 91.20±8.24 0.96±0.06 0.55±0.05 1.63±0.57 8.77±2.21早期DN组 24.59±3.24# 87.98±9.20# 0.95±0.19# 0.53±0.06# 1.40±0.43# 7.98±1.97#续表TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) FFA(mmol/L) HOMA-IR非DN组 25.46±3.11 2.85±2.67 1.19±0.28 2.88±0.89 0.64±0.18 3.33±2.81早期DN组 4.69±1.06# 2.27±2.33# 1.18±0.27 2.58±0.73# 0.62±0.21* 2.52±1.84#

2.2 UACR 影响因素的相关性与回归性分析 相关性分析发现，UACR 与VFA、TC、TG、LDL-C、FFA、年龄、SBP、DBP、HbAlc、HOMA-IR 均存在正性相关关系（P＜0.05），与病程、HDL-C 无明显相关性（P＞0.05）见表2。

表2 UACR影响因素的相关性

2.3 UACR 的多元线性回归分析 结果显示：VFA、LDL-C、收缩压、HbAlc、HOMA-IR 是UACR 的影响因素（均P＜0.05），且VFA 每增加1dm2，UACR 增加9.351mg/gCr，见表3。

表3 UACR多元线性回归分析

2.4 VFA 影响因素的相关性与回归性分析 相关性分析发现，VFA 与UACR、TC、TG、LDL-C、FFA、收缩压、舒张压、HOMA-IR 均存在正相关（P＜0.05）；与HDL-C 存在负性相关（P＜0.05）；与年龄、病程、HbAlc 无明显相关性（P＞0.05）（见表4）。

表4 VFA影响因素的相关性

2.5 VFA 的多元线性回归分析 进一步进行多元线性逐步回归分析（年龄、病程、HbAlc 与UACR 不相关不纳入本回归分析），结果发现VFA 增加是UACR、性别、收缩压、TG、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR 增加的影响因素（均P＜0.05），见表5。

表5 VFA多元线性回归分析

3 讨论

DN 在T2DM 患者中的严重性仅次于心脑血管疾病。Zhang 等［2］研究发现，中国DM 患者中，约有21.3%伴有DN，其中有60.5%DN 患者肾功能尚在正常范围内但伴有微量白蛋白尿。因此，为延缓DN 的发展、减少DN 的病死率，早期发现、干预DN 有重要意义。早期DN 主要临床表现之一为微量蛋白尿，同时也是评价DN 活动、促进肾小球硬化的独立危险因素［3］。自2002 年起UACR 已被美国肾脏病基金会推荐用以替代24h 尿液收集来估算尿白蛋白排泄量。本资料显示：VFA 与UACR 存在相关关系，且VFA是UACR 的独立危险因素，分析其机制可能为：（1）高血压：腹型肥胖者的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱会导致焦虑、抑郁状态引起血压升高［4］。随着肥胖程度的增加，体内脂肪细胞分泌的血管紧张素原也增加，进一步激活RAS 引起高血压［5］。体内脂肪细胞可分解出大量FFA，一些脂肪细胞因子也可使FFA 升高，沉积在组织中，使血管平滑肌钠泵和钙泵活性降低，对缩血管物质的反应增强，舒血管物质减少，导致血管收缩；同时升高的FFA 也可导致压力感受器损害，促使血压升高［6］。血压升高使T2DM 患者肾素-血管紧张素系统（RAS）兴奋性增加，影响血流动力学，加重肾脏病变［7］。本资料显示，收缩压与VFA、UACR 均存在相关性。提示VFA 可能通过升高收缩压导致微量蛋白尿的增加。（2）胰岛素抵抗、LDL-C：腹内脂肪细胞的脂肪分解率较高，会产生大量的FFA，抑制胰岛素的降解，进而产生高胰岛素血症［8］。腹型肥胖患者也可能通过抑制脂肪组织中的调节因子，增强促炎细胞因子的表达和分泌，引起体内慢性炎症，进而引发胰岛素抵抗［9-10］。胰岛素敏感性下降可使LDL-C 经受体通路代谢受阻，血LDL-C 水平升高［11］。肥胖患者VFA 异常堆积时，可引起TG、LDL-C 升高，HDL-C 降低，而与BMI 无相关性［12］。这进一步表明，用腹部CT 测量VFA 较BMI 更有意义。胰岛素抵抗是代谢综合征发病的中心环节，其不仅是T2DM 危险因素，也是导致肾损伤的独立危险因素。其可能的机制为：①过量的胰岛素可直接作用于肾脏出球小动脉，引起出球小动脉收缩，导致肾小球高滤过、高灌注［13］。②高胰岛素血症通过激活一系列信号转导通路或慢性炎症反应，刺激内皮细胞产生NO 增多，诱发血管扩张，损伤入球动脉肌原性自身调节功能，导致肾小球跨膜压增高和高滤过形成，引起蛋白尿［14］。③高胰岛素血症也能通过上调TGF-β、Ⅰ型、Ⅳ型胶原及纤维连接蛋白的表达，促进肾小球硬化，加重蛋白尿的形成［14］。④高胰岛素血症还能通过上调肾小球系膜细胞血管紧张素II 受体表达［15］，激活RAS，产生血浆中肾素、血管紧张素II 增多，引起肾小球内压和基底膜通透性增高，导致肾小球高滤过［16］，继而出现肾小球肥大和足细胞损伤甚至脱落，并出现不同程度的蛋白尿。有研究显示，减轻体重可改善肥胖相关的高滤过状态、减少蛋白尿［17］。

本资料显示，VFA 与UACR 呈正性相关关系，且VFA 每增加1dm2，UACR 增加9.351mg/gCr（P＜0.05）。提示：VFA 可能是DN 形成的独立危险因素。高血压、胰岛素抵抗、LDL-C 也参与VFA 致蛋白尿作用。因此，T2DM 患者需严格控制血压、体重，这样才能有效防止和延缓DN 的进程。