原发性甲状腺淋巴瘤致呼吸道梗阻诊治经验分析

田武国，郝帅，汪玲俐，赵健洁，罗东林

(陆军特色医学中心乳腺甲状腺外科，重庆 400042)

原发性甲状腺淋巴瘤(primary thyroid malignant lymphoma，PTL)占所有甲状腺恶性肿瘤的5%，约占所有非霍奇金淋巴瘤的3%[1-2]。目前，PTL的发病机制尚不明确，有研究证实，PTL与慢性淋巴细胞性甲状腺炎有一定关系，超过50%的PTL患者既往或同时诊断为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，表明慢性抗原刺激可能在PTL发病机制中发挥作用[3]。PTL最常见的临床表现为突发的甲状腺无痛性肿大和相关压迫症状，需要快速准确的诊断[4]。术后病理诊断是PTL诊断的金标准，术前细针穿刺细胞学(fine needle aspiration，FNA)和粗针穿刺组织学(core needle biopsy，CNB)检查有助于明确术前诊断并指导治疗。PTL患者的治疗和预后取决于甲状腺病变组织的病理组织学类型，手术联合化疗和局部放疗的多模式治疗提高了PTL患者的总生存率，但突发甲状腺肿大压迫气管导致的呼吸困难仍需要紧急外科手术的干预[5]。本研究通过分析2000—2019年陆军特色医学中心乳腺甲状腺外科收治的19例PTL患者的临床资料，对其中3例PTL致呼吸道梗阻病例进行诊治分析，总结PTL致呼吸道梗阻的临床表现及诊治经验，以期为临床治疗策略的制订提供帮助，现报道如下。

1 病例资料

病例1 女性，62岁，“发现颈部包块5个月，变大2个月”于2016年7月4日入院。入院查体：颈前不对称，气管右偏，双侧甲状腺体积增大，甲状腺左叶可触及大小约10 cm×7 cm×5 cm肿物；甲状腺右叶可触及大小约4 cm×4 cm×3 cm肿物，双侧甲状腺肿物均质韧，边界不清，活动度差，无压痛，颈部淋巴结未扪及肿大。

甲状腺超声显示：双侧甲状腺体积弥漫性增大，直径无法测量，内回声不均伴低回声；双侧甲状腺叶内低回声结节及团块，边界不清，内少量血流信号，诊断：①桥本甲状腺炎可能，不除外占位；②颈部多发淋巴结肿大。颈部增强CT检查示：双侧甲状腺增大，双侧甲状腺及峡部见团块状低密度影，最大层面7.6 cm×4.2 cm，瘤体巨大，内部液化坏死明显，气管受压变形严重，右侧偏移(图1)，诊断：甲状腺占位性病变，考虑甲状腺恶性肿瘤，癌或淋巴瘤或转移性肿瘤。实验室检查：甲状腺球蛋白260.58 μg/L，甲状腺球蛋白抗体2 418.42 kU/L，甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)17.3 kU/L。术前诊断：①双侧甲状腺巨大肿瘤，淋巴瘤可能性；②气管狭窄伴右侧移位。

1a.横断位:双侧甲状腺增大，箭头示气管受压狭窄右侧移位明显；1b：矢状位:箭头示甲状腺内坏死区域

图1 病例1术前颈部CT影像

经多学科讨论认为，患者呼吸困难为甲状腺体积增大内伴坏死出血压迫所致，手术解除压迫是首选治疗方案。完善术前检查后，行双侧巨大甲状腺全切除术。术中冷冻切片检查结果显示：甲状腺恶性肿瘤，考虑淋巴瘤。术后病理结果显示：双侧甲状腺内成片中偏大淋巴细胞样聚集伴坏死，结合免疫组织化学法，符合非霍奇金淋巴瘤诊断，弥漫性大B细胞淋巴瘤(生发中心内起源)，周围甲状腺示桥本病。免疫组织化学结果：Kappa(+)，Lamda(弱+)，CD3(+)，CD20(+)，Ki-67(50%)，CD38(+)，MU1(+)，CD30(-)，CD21(-)，CD5(-)，CD10(+)，Bcl-6(+)，C-myc(5%)。术后未进行化疗，持续左甲状腺素钠片替代治疗，随访至今未见复发。

病例2 女性，47岁，因“颈部肿胀3 d，突发意识障碍1 d”于2018年7月4日急诊入院。患者入院时，浅昏迷，呼之不应，烦躁，双侧瞳孔扩大，对光反射延迟，给予气管插管，呼吸机辅助通气。查体：双侧甲状腺体积增大，颈部可见肿大包块，甲状腺右叶可触及肿物，约5 cm×4 cm×3 cm；甲状腺左叶可触及肿物，约6 cm×4 cm×3 cm，双侧甲状腺肿物均质韧，边界不清，活动度差，无压痛，可扪及颈部淋巴结肿大。

甲状腺超声显示：双侧甲状腺体积弥漫性增大，双侧甲状腺下极下方区域均可见低回声影，右侧2.7 cm×2.5 cm×2.5 cm，左侧3.1 cm×2.9 cm×2.6 cm，形态较规则，类圆形，边界尚清晰，气管受压。诊断：①双侧颈部淋巴结大；②甲状腺回声减弱、欠均质，请结合甲状腺功能检测结果；③双侧甲状腺下极下方低回声影，考虑甲状腺血肿和甲状腺炎性包块，请结合临床。颈部增强CT检查示：双侧甲状腺后下方可见类圆形肿块影，较大者约5.5 cm×3.8 cm，病变边界清楚，增强扫描环形强化，双侧甲状腺受压，气管受压变窄；口咽壁明显肿胀，增强扫描强化，双侧甲状腺淋巴结大，较大者位于左侧1.6 cm×1.4 cm，增强扫描强化(图2)，诊断：双侧甲状腺后下方占位性病变，考虑新生物，气管受压；双侧颈部、纵隔多发淋巴结大。实验室检查：降钙素原1.55 μg/L，D-二聚体1 499.08 μg/L，国际标准化比值1.30，纤维蛋白原7.7 g/L，凝血酶时间114.9 s，甲状腺球蛋白抗体和TPO-Ab均在正常范围。术前诊断：①双侧甲状腺肿瘤，淋巴瘤可能性；②意识障碍。

2a.横断位：双侧甲状腺下极肿块，左侧甲状腺病灶累及上纵隔，箭头示气管狭窄，气管插管在位；2b.冠状位：肿块均匀强化，箭头示强化低于正常甲状腺组织

图2 病例2术前颈部增强CT影像

经多学科讨论认为，患者呼吸困难系颈部肿物压迫所致，手术解除压迫为首选方案，具体手术方式依据术中情况而定。完善术前检查后行双侧甲状腺次全切除术+气管切开术。术中冷冻切片检查结果显示：淋巴组织增生性病变，考虑淋巴瘤；具体类型待石蜡及免疫组织化学标记明确。术后病理结果：组织变性坏死，局部区域见弥漫片状淋巴细胞，有一定特异性，结合免疫标记符合弥漫性大B细胞淋巴瘤，倾向生发中心内来源。特殊检查：C-myc(-)，CD20(+)，CD21(-)，CD3(散+)，CD34(-)，细胞角蛋白19(-)，Ki67(约10%)，MuM1(散+)，髓过氧化物酶(-)，p53(-)，PAX(+)，TdT(-)，甲状腺转录因子-1(-)，Bcl-2(-)，Bcl-6(-)。术后以利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松方案进行化疗，病情缓解。利妥昔单抗治疗期间，患者不良反应明显，情绪激动，遂停用，后持续左甲状腺素钠片替代治疗。随访至今，未见复发。

病例3 女性，79岁，因“发现右侧颈部包块6个月，肿块变大3周，吞咽和呼吸困难伴声音嘶哑3 d”于2019年03月25日入院。查体：气管右偏，双侧甲状腺体积增大，甲状腺左叶可触及肿物，大小约9 cm×8 cm×5 cm；甲状腺右叶可触及肿物，大小约3 cm×2 cm×2 cm。双侧甲状腺肿物均质韧，边界不清，无活动度，无压痛，颈部淋巴结未扪及肿大。

甲状腺超声检查显示：双侧甲状腺体积弥漫性增大，直径无法测量，甲状腺内回声不均，可见多个低回声结节及团块，边界不清楚，其内可见大量血流信号。考虑：①桥本甲状腺炎；②颈部多发淋巴结肿大。颈部增强 CT检查显示：甲状腺右叶及峡部见软组织密度肿块，大小约7.2 cm×5.4 cm×4.5 cm，病灶上至右侧喉咽侧壁，向下累及上纵隔，突破右侧甲状软骨，向后累及颈椎前方，气管受压变形，增强扫描病变中度强化；甲状腺左叶多发结节影，较大者约1.0 cm×0.8 cm×0.6 cm，增强扫描轻度强化，病变边界欠清。印象：①甲状腺右叶及峡部占位性病变，考虑恶性肿瘤，甲状腺癌或淋巴瘤可能；②甲状腺左叶强化减低结节影，考虑甲状腺癌可能；③双侧颈部及纵隔多发肿大淋巴结，考虑转移性肿瘤。实验室检查：甲状腺球蛋白抗体1 075.32 kU/L，TPO-Ab 580.25 UL/mL，促甲状腺素12.83 mU/L，糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)为59.03 kU/L。

3a：横断位：甲状腺右侧及峡部增大，内见软组织肿块，右侧颈动脉受压，箭头示肿瘤包绕气管，气管狭窄；3b：冠状位：箭头示右侧甲状腺均匀强化，低于左侧甲状腺

图3 病例3颈部增强CT影像

经多学科讨论认为，患者呼吸困难为甲状腺体积增大压迫所致，目前气管狭窄明显，插管困难，可试行体外循环下行手术解除压迫，可试行气管内金属支架支撑。患者未行手术治疗，FNA检查结果显示：考虑甲状腺淋巴瘤可能性大，合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎。未行粗针穿刺活组织检查，未明确诊断，患者2周后死亡。

2 讨 论

PTL主要经影像学检查、细针穿刺活组织检查、粗针穿刺活组织检查诊断，术前诊断较困难，PTL致呼吸道梗阻的快速准确诊断十分重要。超声是甲状腺肿瘤的首选影像学检查，可同时探查甲状腺以及颈部、锁骨上、气管周围淋巴结的情况(如大小、形态、数目，内部回声以及彩色多普勒血流情况)[6]。但PTL缺乏特异性超声表现，常表现为边界不清极低回声，需与慢性淋巴细胞性甲状腺炎、结节性甲状腺肿鉴别[7]。PTL患者CT表现通常不典型，用于测量肿瘤大小，评估气管、食管及周围组织受累情况，对判断合并呼吸道梗阻患者病情尤其重要。与CT和MRI相比，PET-CT在淋巴瘤诊断中的准确性更高，可用于分期或评估淋巴瘤治疗反应，PET-CT在甲状腺淋巴瘤中的应用仍需要进一步研究[8-9]。尽管甲状腺超声对PTL的诊断价值有限，但由于操作简便、无创等优势仍是PTL的首选辅助检查。CT检查可评估甲状腺及其周围组织的关系，在PTL诊断中具有重要价值。

目前尚未发现PTL的特异性实验室指标。正常组织恶变后发生能量代谢障碍，肿瘤细胞乳酸脱氢酶合成释放增多，是淋巴瘤独立的预后因素[10]。研究表明，非霍奇金淋巴瘤患者CA125升高，肿瘤侵袭性较高，可作为疾病进展、评价预后的指标[11]。本研究中，仅病例3患者CA125明显升高，其余 2例肿瘤标志物未见明显异常，CA125能否作为PTL病情评估和预后判断的实验室指标仍需大样本研究的证实。

病理组织学检查是诊断PTL的金标准。对于PTL合并呼吸道梗阻患者，及时获得病理组织是诊断的关键。超声引导下FNA是甲状腺病变病理评估的首选技术，但CNB诊断PTL的准确性较FNA高(93%比71%)[12-13]。PTL是一种小细胞肿瘤，典型病理组织学特征较少，给病理诊断带来困难。Ito等[14]采用免疫组织化学法进行检测发现，甲状腺恶性肿瘤中具有致癌潜力的cdc25A和cdc25B表达均增加，但随着甲状腺恶性肿瘤分化程度的降低，cdc25B表达明显降低，故可据此判断肿瘤的分化程度。Swart等[15]研究发现，细针抽吸细胞学检查结合流式细胞仪检测B细胞淋巴瘤的灵敏度为97%，特异度为87%。但目前相关研究的样本量均较小，无法获取足够数量细胞仍是一大难题。本研究3例患者FNA均考虑桥本甲状腺炎的可能，仅 1例可疑PTL，但无法具体分型指导后续治疗。国外一项关于PTL的大型回顾性研究发现，几乎所有行FNA的患者均需额外组织进行诊断，近1/3的患者出现假阴性，穿刺样本量不足导致难以达到组织学的鉴别要求，反而可能干扰疾病诊断[13]。结合我国实际情况，FNA对PTL诊断作用尚未确定，但对于可疑PTL致呼吸梗阻患者可试行FNA。CNB解决了样本量不足的问题，可结合免疫组织化学对PTL具体分型，但需充分评估CNB风险和病理检查所需时间。因此，对于出现意识障碍或呼吸困难急诊入院患者(如病例2)，紧急解除呼吸道梗阻是治疗的关键。

开放性手术活组织检查不仅可获得更多的活组织检查样本，还可切除部分肿瘤、充分暴露并解除气管压迫。Sangalli等[16]对17例PTL患者进行分析发现，41%的患者需开放性手术活组织检查，与其他病理类型相比，黏膜相关淋巴组织淋巴瘤更需要开放式活组织检查。目前，多数学者认为，对于侵入性较小且技术手段不能确诊或明确其亚型时，才推荐行外科开放式活组织检查，应针对个体患者制定治疗方案[17-19]。对于合并呼吸道梗阻PTL患者，及时行外科手术和活组织检查不仅有助于明确诊断，还可解除呼吸道梗阻。

目前，外科手术治疗PTL的作用仍存在争议。部分研究证实，手术是PTL(IE期)的主要治疗方式，术后不需要辅助治疗[20-21]。Sippel等[22]认为，手术是治疗呼吸道梗阻甲状腺淋巴瘤患者最有效的方式。Meye-Rochow等[23]对50例PTL患者的研究发现，50%以上患者会出现梗阻性症状，由于放疗和化疗会加剧组织肿胀引起的梗阻症状，故放化疗前行姑息性手术可缓解严重的呼吸道梗阻。Myatt[24]对1例甲状腺弥漫性大B细胞淋巴瘤病例报道，甲状腺淋巴瘤继发严重气道阻塞患者对大剂量皮质类固醇可产生快速反应。谢勇等[25]对14例PTL患者的分析发现，8例高度拟诊PTL患者术前给予口服或静脉糖皮质激素可提高患者的围手术期存活率(由50%提升至100%)，表明糖皮质激素可有效降低PTL患者的围手术期病死率。本研究中，病例3给予氢化可的松治疗2 d，未见明显好转，目前予以糖皮质激素用量及时间需进一步研究。由此可见，外科手术干预可用于穿刺活组织检查难以确诊以及需要紧急解除呼吸道梗阻的PTL患者，并有助于术后放疗和化疗等的实施。具体术式和手术切除范围，应依据术前多学科讨论结果和术中具体情况而定。姑息性切除术应注意肿瘤切面渗血的可能性，可选择密集缝扎、高频电凝、凝血酶浸泡等方法。

越来越多的证据表明，联合治疗(如联合化疗和局部放疗)可提高PTL患者总生存率[26-28]。联合化疗可减少远处复发的发生，局部放疗可降低局部复发的风险。环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松是淋巴瘤的标准化疗方案[29]。PTL的放疗区域应包括甲状腺、锁骨上及纵隔淋巴结。Onal等[30]对60例侵袭性PTL患者的研究发现，与单纯放疗或化疗相比，联合治疗能够显著提高患者总生存率。李书苹等[31]对49例PTL患者的回顾性分析发现，与单一治疗相比，联合治疗能够提高患者的5年生存率。由此可见，PTL患者的多模式治疗非常重要，特别是对于合并呼吸道梗阻PTL患者。

利妥昔单抗注射液(Rituximab)是发现于B细胞表面的一种嵌合抗CD20的单克隆抗体，联合化疗治疗淋巴瘤的效果显著[32]。利妥昔单抗联合化疗可显著提高弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的总生存率和无复发生存率，亦可用于惰性滤泡性淋巴瘤的治疗。利妥昔单抗已获准用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤，但治疗PTL的相关研究尚有限[33-34]。病例2行含利妥昔单抗的环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松方案化疗，但使用利妥昔单抗注射液期间不良反应明显，患者情绪激动，遂停用。

综上所述，PTL是一种少见的恶性肿瘤，好发于老年女性，与慢性淋巴细胞性甲状腺炎关系密切。临床出现颈部肿物的突然增大需考虑PTL可能。影像学检查、细针穿刺活组织检查、粗针穿刺活组织检查以及开放性手术活组织检查均是明确PTL诊断的方法。对于诊断困难可疑PTL致呼吸道梗阻患者，应及时予以外科手术干预，以解除梗阻并获得准确病理分型，为术后放化疗及靶向治疗做准备。