偏头痛认知功能及睡眠特征分析

刘肖，肖哲曼

(武汉大学人民医院神经内科，武汉 430060)

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，长期反复发作可引起进行性脑功能损害[1]。目前世界卫生组织已将偏头痛、精神障碍和痴呆列为最严重的慢性功能障碍性疾病[2]。偏头痛呈发作性，多为单侧搏动样头痛，可伴有恶心、呕吐、畏光、畏声等，影响患者日常工作和生活，有家族聚集倾向,休息头痛可缓解[3]。目前研究发现多巴胺能系统在偏头痛发作期参与脑血流量调节[4]，而这一过程可能与偏头痛执行功能受损有关[5]。此外，偏头痛患者存在与认知功能相关的局部灰质损害[6]。这提示偏头痛患者可能存在认知功能下降。

睡眠时型是一种生理过程，是内在昼夜节律的行为表现[7]。一个人的睡眠时型是指他在昼夜 24 h 的睡觉时间倾向[7]。睡眠相关性头痛按照睡眠障碍机制不同可分为呼吸疾病、睡眠时长、睡眠时型、睡眠时期和其他睡眠障碍[8-9]。头痛与睡眠障碍关系密切，可能存在双向共病[10]。头痛可影响睡眠质量，同时睡眠不足可诱发头痛发作。研究表明，偏头痛发作具有昼夜节律性，更可能发生在清晨，这暗示了偏头痛发作的时间生物学机制[11-13]。清晨型时型与抑郁症[14]和癫痫[15]有关，而这些疾病与偏头痛有很强的双向共患病关系[16]。夜晚型时型与双相情感障碍[17]有关，精神疾病与偏头痛有单向共患病关系[18]。然而睡眠与偏头痛关系的研究较少，目前睡眠障碍是否与偏头痛发作的特定昼夜节律时间有关尚不清楚。本研究旨在分析偏头痛患者认知功能及睡眠特征，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年10月至2019年5月武汉大学人民医院神经内科门诊及住院部收治的32例偏头痛患者作为偏头痛组，均符合2018年国际头痛疾病分类第三版的诊断标准[19]。选择同期与偏头痛组性别、年龄、受教育水平相匹配的24名健康受试者作为对照组。纳入标准：要求所有受试者神志清晰，无明显语言或听力障碍，能配合完成各项量表评定和听觉诱发事件相关电位(event-related potential，ERP)检测；要求偏头痛患者未接受头痛预防性治疗或停药至少24 h以上。排除标准：受试者合并多种头痛类型，或CT/磁共振成像提示存在大脑器质性改变，或既往大量饮酒或服用可能影响认知功能的药物。本研究经武汉大学人民医院临床研究伦理委员会批准通过(伦理号：WDRY2019-K028,注册号：ChiCTR1900024307)，所有受试者或其家属签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1认知量表评估 综合性认知功能测评采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)[20]，MoCA涵盖多种认知域，包括执行力功能、注意力、计算力、语言、记忆力和定向力。执行功能测验包括交替连线测验、复制立方体和画钟测验；注意力测试包括警觉性和数字广度测验；计算力测试是指连续减7测验；语言功能包括命名、句子重复和词语流畅性测试；记忆力测试是指延迟回忆能力；定向力包括时间定向力和地点定向力[21]。MoCA满分为30分，得分≥26分视为正常，若受试者受教育年限≤12年则计分加1分。数字符号转换试验(digit symbol substitution test,DSST)用于测试复杂持续的注意力和精神运动速度，要求受试者在90 s内完成，根据所给指示图中不同数字对应的不同符号，在相应数字下方快速且准确地填上相应的符号[22]。Rey-Osterrieth复杂图形测验(Rey-Osterrieth complex figure test,ROCF)包括ROCF-临摹和ROCF-回忆[23]。ROCF-临摹测验主要用于评估视觉空间执行功能，ROCF-回忆测验主要评估视觉空间记忆力功能，受试者按照所给卡片画出相同图画，20 min后根据回忆再次画出所记得的图案。

1.2.2ERP P300检测 采用丹麦尼高利肌电图诱发电位仪，应用北京飞宇星电子科技有限公司的E-prime 2.0软件编程，采用听觉诱发记录受试者P300波形。记录电极固定于头皮中央，参照电极固定于耳垂，接地电极固定于前额。75%的乙醇和磨砂膏去除头皮电极部位的角质，确保整个测试过程中各电极阻抗低于10 kΩ。检查室保持安静，温度适宜，受试者戴上耳机，认真聆听测试过程中随机出现的高频声音刺激(靶刺激)和低频声音刺激(非靶刺激)，每当听到高频声音刺激(靶刺激)时，快速且准确的按下按钮。

1.2.3睡眠量表评估 所有受试者根据最近1个月的睡眠情况，选择或填写最符合实际情况的答案，完成清晨型/夜晚型问卷(morningness-eveningness questionaire,MEQ)、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)、昼夜节律类型量表(circadian type inventory,CTI)。MEQ主要用于睡眠时型分类[24]，MEQ共由19个条目构成，累积各条目得分为MEQ总分，16～30分为绝对夜晚型，31～41分为中度夜晚型，42～58分为正常时型，59～69分为中度清晨型，70～86分为绝对清晨型。PSQI用于睡眠质量的评定[25]，参与计分的18个自评条目组成7个成分，分别为睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍。睡眠质量指患者自我整体睡眠评价；入睡时间指从上床到真正睡着的这一段时间；睡眠时间指真实睡着的总时间及睡眠时长；睡眠效率指真正睡觉时间占整体卧床时间；睡眠障碍指睡眠过程中各种不适感，包括夜间觉醒次数、夜间如厕、呼吸不畅、咳嗽打鼾、感觉冷热疼痛不适、噩梦等；睡眠药物指每周需要药物辅助睡眠的次数；日间功能障碍指白天正常工作学习抵抗困倦的能力。每个成分按0～3等级计分，累积各成分得分为PSQI总分，总分范围为0～21分，分界值为5分，得分越高，表示睡眠质量越差。CTI由两个子量表组成[26]，倦怠-活力量表反映个体从睡眠模式变化中恢复的能力，与睡眠节律波动性有关；灵活-刻板量表反映了个体对睡眠模式的偏好，与睡眠节律的稳定性有关。倦怠-活力量表包含5个项目，灵活-刻板量表包含6个项目，每个项目按1～5等级计分。

1.2.4焦虑抑郁评估 焦虑抑郁采用医院焦虑-抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HADS)[27]评估，该量表包括焦虑和抑郁两个子量表，分别针对焦虑(A)和抑郁(D)问题各7题，各条目按0～3等级计分，焦虑和抑郁总分分别为21分，临界值为8分，得分越高表示焦虑或抑郁症状越严重。

2 结 果

2.1受试者一般特征 偏头痛组视觉模拟评分为(7.8±1.4)分，每月头痛发作频率为(4.8±0.4)次，每次头痛持续时间(22.1±8.9) h，头痛病程为(14.2±2.5)年。两组性别、年龄、受教育年限比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 正常对照组与偏头痛组一般特征比较

a为χ2值，余为t值

2.2两组认知量表评估结果比较 偏头痛组执行功能、注意力、记忆力、ROCF-临摹和ROCF-回忆、MoCA总分低于正常对照组(P<0.05)，两组计算力、语言、定向力、DSST评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3两组ERP检测结果比较 偏头痛组ERP P300潜伏期长于正常对照组，ERP P300波幅低于正常对照组(P<0.01)，见表3。

2.4偏头痛患者认知功能与头痛特征的相关性 偏头痛患者注意力评分与每月头痛发作频率呈负相关(P<0.05)，记忆力评分与视觉模拟评分和每次头痛持续时间呈负相关(P<0.05)，P300潜伏期与视觉模拟评分、每月头痛发作频率呈正相关(P<0.05)。见表4。

表2 正常对照组与偏头痛组认知量表评估结果比较 (分，

DSST:数字符号转换试验；ROCF：Rey-Osterrieth复杂图形测验；MoCA：蒙特利尔认知评估量表

组别例数P300潜伏期(ms)P300波幅(μV )正常对照组24313±3811.1±2.6偏头痛组 32390±1108.4±2.8t值18.05012.062P值<0.001<0.001

ERP：事件相关电位

2.5睡眠时型分布 正常对照组以中间型时型为主(18例，75.0%)，清晨型时型(2例，8.3%)及夜晚型时型(4例，16.7%)均较少；而偏头痛组主要以夜晚型为主(23例，71.9%)，其次为清晨型时型(7例，21.9%)，很少出现中间型时型(2例，6.2%)，两组睡眠时型分布比较差异有统计学意义(χ2=10.614，P=0.034)。

2.6两组睡眠质量评估结果比较 偏头痛组睡眠质量、睡眠时间、日间功能障碍、总分高于正常对照组(P<0.01)，两组入睡时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

2.7两组睡眠节律评估结果比较 偏头痛组倦怠-活力量表评分明显高于正常对照组(P<0.05)，两组灵活-刻板量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表4 偏头痛患者认知功能与头痛特征的相关性分析 (n=32)

DSST:数字符号转换试验；ROCF：Rey-Osterrieth复杂图形测验；MoCA：蒙特利尔认知评估量表

表5 正常对照组与偏头痛组睡眠质量评估结果比较 (分，

表6 正常对照组与偏头痛组睡眠节律指数评估结果比较 (分，

2.8两组焦虑抑郁评估结果比较 偏头痛组与正常对照组焦虑和抑郁评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 正常对照组与偏头痛组焦虑和抑郁评估结果比较 (分，

HADS：医院焦虑-抑郁量表

3 讨 论

偏头痛与睡眠障碍在人群中均属于常见的疾病，偏头痛发病群体大多为女性，其头痛发作时长一般为4～72 h。目前对偏头痛发病机制提出一些合理的假说，包括血管学说、三叉神经血管学说等。认知功能是人脑接受外界信息，经过处理加工，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程[28]。认知功能由多个不同认知域构成，包括执行能力、注意力、记忆力、计算能力、时间定向力、空间定向力、语言理解和表达应用等[28]。研究表明，认知功能受性别、年龄和教育水平的影响[29-31]，因此本研究在受试者纳入过程中，匹配偏头痛组与对照组之间性别、年龄及受教育年限，以此消除无关变量对认知功能评估的影响。此外，某些心理疾病，如焦虑、抑郁等可能影响认知功能[32-33]，而在本研究中，两组受试者焦虑、抑郁评分比较差异无统计学意义，提示偏头痛患者的认知功能受损不是由情绪变量所致，而与偏头痛本身相关。

在认知评估测试中，偏头痛患者受损认知域主要为视觉空间执行力、注意力、语言和记忆力。有研究表明，偏头痛患者记忆力下降[34-35]，偏头痛患者同时存在注意力和执行力受损[36]。本研究的结论与上述研究结果一致，支持偏头痛患者认知功能减退的观点。然而，Wen等[37]认为偏头痛患者与正常组之间并无明显认知功能差异。这一结论的不一致可能是由于不同的头痛纳入标准和试验设计分组所致。本研究所有头痛患者的纳入标准均依照国际头痛疾病分类第三版的诊断标准，而之前的文献是根据自我定制的头痛纳入标准，这可能导致错误的头痛分类。此外，Gil-Gouveia等[38]在偏头痛患者头痛发作期进行认知功能评估，证实偏头痛发作期存在认知功能损害，而本研究所有受试者均在发作间期进行测评。

本研究同时采用神经电生理手段检测认知功能，所记录ERP P300结果显示，偏头痛组P300潜伏期更长，波幅更低，进一步说明偏头痛患者存在认知功能减退。ERP通过有意地赋予刺激以特殊的心理意义，反映人脑在认知过程中的神经电生理变化，被称为“认知电位”[39]。P300波幅代表大脑完成特定认知任务时所利用资源程度的强弱，投入的资源越多，波幅越高。P300潜伏期则代表大脑完成特定信息处理的速度，速度越快，潜伏期越短。当大脑认知功能受损害时，可引起ERP成分出现异常，认知功能障碍患者P300潜伏期延长、波幅下降[40]。

夜晚型人和清晨型人在人格、情绪和行为方面有不同的表现[41]。清晨型比夜晚型更不悲观，在生活中更少感受到压力、抑郁或焦虑，而夜晚型则更多地感受到负面情绪，也有更多地不利于健康的行为。但事实上两种时型之间并没有绝对的优劣之分，夜晚型也有很多优点，如更开放、独立创新、敢于接受新鲜事物的挑战，灵感常在夜间产生[41]。大量研究表明，偏头痛可合并多种睡眠问题[42-44]。Lin等[45]采用PSQI评估偏头痛睡眠质量，进而分析睡眠质量与偏头痛发作频率的关系，发现有先兆偏头痛和无先兆偏头痛患者均存在睡眠质量下降，且睡眠质量下降和睡眠时长不足均会引起更频繁的偏头痛发作。Zhu等[46]研究发现，慢性偏头痛患者失眠症状多表现为主观睡眠质量差、入睡困难、睡眠时长不足和日间功能障碍。Kim等[47]采用失眠严重指数量表探讨韩国人群中偏头痛与失眠的关系，发现偏头痛患者存在入睡困难、睡眠时长不足和早醒等睡眠障碍表现。本研究结果显示，偏头痛患者睡眠质量明显下降，主要表现为睡眠时长不足和日间功能障碍，且偏头痛患者在昼夜节律改变后更容易疲倦，睡眠减少后难以克服困倦和嗜睡，提示偏头痛可能与睡眠障碍存在相互共病，说明偏头痛患者存在睡眠相关疾病。头痛与睡眠有共同的解剖学结构，主要位于中脑导水管周围灰质及下丘脑腹外侧区[48]，可能作为偏头痛与睡眠障碍共病的解释机制。

本研究仍存在一定的局限性，并未对偏头痛患者发病前进行认知测量，个体存在差异不能确定偏头痛组与正常对照组最初的认知水平是否匹配。另外，P300的脑内起源不止1个，与多种认知加工有关，限制了它对认知损害特征描述的准确性。本研究只在一个时间点评估受试者认知功能，不能评估随时间的发展认知功能的变化。此外，由于样本量的限制，未进行有先兆偏头痛和无先兆偏头痛亚型之间的认知功能及睡眠分析，需要进一步的大样本研究。

综上所述，本研究强调临床对偏头痛患者早期合理整治的重要性，合理采用急性期治疗手段，降低急性期头痛程度和缩短头痛持续时间；合理采用预防性治疗手段，减少头痛发作频率；改善患者睡眠质量，根据时型分类正确指导患者调整自身作息时间，头痛与睡眠同治，使头痛患者得到更合理的诊治。