常染色体隐性遗传性多囊肾病的诊治进展

朱君，丁桂霞

(南京医科大学附属儿童医院肾内科，南京 210008)

常染色体隐性遗传性多囊肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD)是一种与遗传密切相关的严重囊性疾病，发病率仅有1/(20 000～40 000)[1]，具有发病时间早且病情较重的特点，预后极差[2]。ARPKD通常多见于婴儿期，部分发生在儿童期，极少数至成年期发病，ARPKD的患病率在性别及种族上并无显著差异[3]。目前发现PKHD1(polycystic kidney and hepatic disease 1)是ARPKD唯一的致病基因，其编码的蛋白主要参与管道上皮细胞的增殖、分化和凋亡的调控[4]，影响平面细胞极性的表达[5]，而引起ARPKD的确切发病机制仍在探索中。ARPKD主要累及肾脏和胆管系统，以肾脏集合管的弥漫性扩张和肝脏纤维化为主要特征，肾脏受累主要表现为双侧肾脏呈现对称性、非梗阻性增大，常伴有高血压，严重的则会导致肾功能不全，最终发展成终末期肾病[6]。随着年龄的增长，ARPKD患者肝脏受累越发明显，部分患者出现先天性肝内胆管扩张综合征，以胆管的非阻塞性、囊状和梭形扩张为特征，临床上需警惕肝肾相关的远期并发症的发生。2014年《常染色体隐性遗传性多囊肾病诊断及管理国际专家共识》中针对ARPKD的诊断和管理提出了建设性意见[7]，之后陆续有学者对ARPKD进行探索以加强对ARPKD的认识。现就ARPKD的诊治进展予以综述。

1 诊 断

ARPKD的诊断依据包括家族史、病理检查、影像学检查以及基因检测等。ARPKD是一种常染色体隐性遗传性疾病，家族病史采集是重要参考依据之一。特征性的病理改变以及影像学检查是ARPKD的主要诊断依据[8]。常用的影像学检查主要包括超声和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，然而由于各种疾病可能出现相似的临床表征，仅通过影像学检查并不能明确诊断时，基因检测是协助诊断的重要依据。

1.1家族史 近亲结婚会增加ARPKD的发生风险[9]，病史采集中需要格外关注家族近亲的患病情况，明确的家族史是诊断的一个重要参考。询问了解ARPKD患者父母是否存在近亲婚配、父母有无多囊肾改变以及兄弟姐妹中尤其是同胞中是否有同种基因[10]，尽可能明确至少三代家族谱系中是否存在成人期出现肾脏疾病或者在新生儿期发生与肺功能不全或肾衰竭相关的新生儿死亡家族史[7]。因为在ARPKD患者中有部分不是源自家族遗传，而是由自身基因突变引起的，所以即使家族中没有表现出类似疾病，也不能排除ARPKD的可能性。

1.2辅助检查

1.2.1病理特征 ARPKD患儿典型的肾脏病理主要表现为双侧肾脏增大，伴肾脏被膜增厚，皮髓质结构消失，肾脏实质出现大量囊性结构，体积一般可达正常肾脏的12～16倍[11]。但是由于组织活检是有创性操作，并不作为一般性检查手段，在其他检查方法不能诊断时可以考虑。

1.2.2超声 超声是胎儿期及婴幼儿期ARPKD诊断的首选方法，具有操作简单方便、成本低廉以及安全无创等优点[12]。通过超声检查，呈现与肾脏病理改变相符的图像，即肾脏表现出明显的体积增大，皮质回声增强，皮髓质分界不清，肾小管呈现囊性扩张并呈放射状排列，囊性结构的出现使肾实质的回声明显增强[13]。在ARPKD的胎儿期则出现羊水少、双肾肿大，出现“波特”表征[9]。此外，ARPKD通常伴随着肝脏病变，典型超声表现为肝脏肿大，肝实质内出现囊性回声，肝内胆管扩张，伴有门静脉周围纤维化，出现门静脉高回声，可能存在门静脉高压的迹象(如门静脉血流减少或异常以及脾肿大)[14]。当合并有先天性胆管扩张综合征时，超声图像显示纤维血管束，即“中央点征”。纤维血管束由门静脉和肝动脉分支组成，可用彩色多普勒超声进行成像。由于ARPKD早期肾脏病变较轻，超声表现并不明显[15]，当疑似诊断为ARPKD时，至少2～3周进行一次超声检查，以评估肾脏的大小及羊水量[7]。综上所述，超声不仅可以根据肝脏、肾脏特征性图像进行诊断，还可以实时动态观察疾病进展状况，从而为早期诊断及选择合适的治疗方法提供可靠的依据[16]。

1.2.3MRI 尽管超声对于ARPKD患者是最常用的检查方法，但也存在弊端[13]。超声对于ARPKD的早期识别能力较差，一般对孕中期的检查更具有意义，对于孕早期并不敏感。而MRI比超声更敏感，在羊水严重过少的情况下，胎儿MRI可以更好地显示肾脏解剖结构，而且MRI是监测囊性组织、正常薄壁组织或纤维化变化的最佳成像方式，这种成像模式在研究ARPKD肾脏和肝脏变化方面有重要价值[17]。

1.3基因检测 对于影像学不能诊断的患者或有遗传咨询需求的父母，基因检测则发挥重要价值。基因检测一方面有助于ARPKD的早期诊断，另一方面对于患儿母亲再次妊娠进行产前遗传咨询具有重要指导意义[18]。PKHD1定位于染色体6p21，是目前所发现的人类基因组中最大的疾病基因之一，该基因组片段长度至少为470 kb，至少含有86个外显子[19]。PKHD1基因的任何片段都可以成为基因变异位点，且不同部位、不同性质的基因变异和ARPKD的病理变化均与该疾病的预后密切相关[20]。迄今为止，通过基因测序已经检测到点突变、插入、重复及基因片段的缺失等多种突变方式，2016年最新的ARPKD变异数据库显示，目前共发现800多种PKHD1基因变异类型[21]。

这些研究结果表明，无论是ARPKD的遗传异质性特点还是致病基因突变的复杂性、多样性等特点都使得ARPKD通过一代基因测序进行诊断面临着巨大的困难与挑战，也带来许多局限性，当通过基因检测发现新的基因突变时必须谨慎对待。近年来随着分子诊断技术的发展，在遗传咨询的需求下，具有廉价性及高通量优势的二代基因测序已经成为ARPKD诊断及鉴别诊断的重要辅助手段[22]。在获得完整的基因测序之前，对ARPKD进行间接且基于单倍型的连锁分析具有误诊的风险，因此一般不推荐这种方法。目前，比较可靠、可行的方法是通过单基因检测方法进行分子遗传学分析[7]。序列测序技术是诊断ARPKD的主要技术，但并不是所有ARPKD患者都可以仅通过基因测序明确诊断，只有大概80%的患者能够通过基因序列测定检测出PKHD1的突变[23]，影像学检查结合基因检测是目前最可靠的诊断方法。

2 治疗干预

ARPKD的临床表现具有多样性、可变性的特点，目前尚缺乏有效的治愈措施，主要强调对症处理，尽量减少和缓解肾脏和肝脏疾病的远期并发症，包括高血压、低钠血症、肾功能不全、门静脉高压症、上行性胆管炎和肝功能衰竭等，以控制远期并发症以及延缓肝肾疾病的进展为治疗原则[24]。2013年，来自美国、加拿大、德国和英国的25名多学科专家组成的国际团队在华盛顿特区召开会议，为ARPKD的临床管理等提出建议[7]。

2.1全身性高血压 全身性高血压是ARPKD患者常见的首发症状，约80%的ARPKD患者有高血压的困扰[25]。持续性高血压会导致一系列严重的后遗症，应及早识别并且早期干预，通过积极治疗进而有效控制高血压。关于ARPKD高血压发生的机制尚不明确，可能与集合管的结构异常引起的钠吸收失调以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活相关。Goto等[26]在ARPKD大鼠模型中发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统组分、肾素、血管紧张素转换酶和血管紧张素Ⅱ的表达增加是囊性肾病的特征。对于ARPKD患者高血压管理的药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂以及钙通道阻滞剂，这几种药物在控制ARPKD相关性高血压中的作用机制仍在探索中，其中血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂是临床上比较常用的降压药，钙通道阻滞剂应用相对较少，疗效暂不明确[7]。2014年的专家共识中并不推荐联合使用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂，主要考虑联合用药增加了不良反应的风险，并且联合效益较单一用药的优势并不显著[27]。一项针对慢性肾脏病患儿的多中心试验表明，积极的血压控制可能延缓慢性肾脏病患儿的肾脏疾病进展[28]，但目前关于ARPKD患者的血压控制目标尚不明确，仍需进一步研究。

2.2低钠血症 低钠血症在ARPKD患者中比较常见，与钠的丢失无关，目前认为低钠血症最有可能的发生机制是ARPKD患者肾实质受损以及集合管的囊性扩张，导致尿液稀释受损，同时伴随液体的摄入，引起水能量超负荷，营养物质呈现低渗透性，从而出现低钠血症[7]。由于ARPKD患者中的低钠血症并不是由钠丢失导致的，补充过量的钠反而会引起高血压恶化，所以临床上不推荐通过补充钠的方式来纠正低钠血症。由于目前并不确定低钠血症的发生是否与过量的血管升压素或肾小管间质功能障碍相关，因此升压素受体阻滞剂不作为推荐药物用于治疗低钠血症[29]。如在血容量过多的情况下存在严重低钠血症，应在保障营养充足的同时尽量减少液体的摄入。

2.3肾功能不全 对于出现肾功能不全的ARPKD患者，除了需要监测代谢相关指标外，还要注重营养的摄入，保证患者正常的生长发育[30]。肾脏替代治疗和肾移植可以显著提高患者生存率，但肾移植会增加肝脏并发症的风险，有研究发现，约64%接受肾移植的ARPKD患者死于胆管炎，考虑可能与患者肝胆疾病相关[31]。当对患者进行单独的肾移植评估时，尤其对于存在肝脏表现的患者，应仔细考虑同时进行肾脏和肝脏联合移植，一方面肝肾联合移植较单器官移植的移植排斥反应风险较低；另一方面，由于肝脏对肾脏移植的免疫保护作用，来自同一供体的肝肾联合移植可改善长期预后，因此，肝肾联合移植是比较好的选择[30]。

2.4肝脏相关并发症 除肾脏病变外，70%的ARPKD患者合并胆管异常[32]；合并原发性肝病是ARPKD的一个重要特征，新生儿期存活的ARPKD患儿中约40%患有严重双器官疾病[31]。在ARPKD患者中发生的肝脏疾病和肾脏疾病是相互独立的，其严重程度的差异也无法通过PKHD1的突变进行解释[32]。伴有先天性肝纤维化的患者可能发生门静脉高压，表现为食管或胃底静脉曲张、脾肿大、脾功能亢进、蛋白质丢失性肠病以及胃肠道出血等[33]。此外，超过30%的ARPKD患者伴有肝内胆管的非阻塞性扩张和胆总管的扩张，导致出现异常肝胆引流、胆汁淤积，从而增加了上行性胆管炎的风险[34]。尽管这些并发症相对来说并不常见，但却危及患者生命，如果治疗延迟，死亡风险也会增加。对于ARPKD中出现的肝脏相关并发症，临床上必须遵循个体化原则，针对不同的并发症及严重程度制定不同的治疗方案。

2.4.1门静脉高压 对于有门静脉高压表现的ARPKD患者，预防静脉曲张出血是重要的治疗目标，应每年定期进行内镜检查；食管静脉破裂出血是严重的并发症，需采取有效的措施及时治疗，主要包括内镜下结扎及硬化疗法，其中内镜结合结扎是首要选择，治疗有效且并发症发生率较低[25]。由于静脉曲张出血导致的患儿死亡风险较低，因此内镜结扎或硬化疗法并不推荐用于患有肝病的患儿，而在患儿首次发生静脉曲张后需要进行持续监测[35]。对于出现反复静脉曲张出血的患儿，建议实行分流手术以减轻门静脉压力。但是门体系统分流有发生肝性脑病的风险，术前需要对患儿情况进行综合评估。相对于儿童来说，成人食管静脉曲张破裂出血的病死率比较高，因此在儿童成长的过程中需要根据患儿的门静脉高压程度及身体状况进行管理方式的调整[35]。在成人ARPKD中，有通过使用非选择性β受体阻滞剂成功治疗食管静脉曲张的案例报道，但由于缺乏确切的试验数据，在儿童ARPKD中并不推荐使用。对诊断ARPKD的患儿，每年需要通过腹部超声进行门静脉高压征象的监测，包括脾脏体积以及肝内外胆管扩张情况，必要时对患儿的肾脏大小也要进行监测，当有异常表现时，应及早制定治疗方案，采取措施[23]。对于出现脾肿大、进入门静脉高压晚期的患者，门静脉减压术成为更积极的治疗方法[25]。

2.4.2胆管炎 由胆汁淤滞引发的胆管炎是ARPKD患者常见的并发症。任何不明原因发热或腹部疼痛的ARPKD患儿均需考虑胆管炎，尤其对于处于免疫抑制时期或者肾移植术后1个月内的患儿，需要高度怀疑合并胆管炎并予以重视，可以考虑使用广谱抗生素。对于慢性感染引起的反复发作性胆管炎很难控制，仅靠抗生素无法治愈。熊去氧胆酸是一种常用于增加胆汁酸分泌的药物，但目前尚缺乏临床证据证明其可以帮助治疗和预防Caroli综合征患者的肝结石或胆管炎。有研究提出，难治性门静脉高压和反复发作性胆管炎可以作为肝脏移植的指征[35]。肝移植可以治疗ARPKD的肝脏症状，但同时存在移植相关的免疫抑制的高风险，仅限于用药物无法控制症状的患者，当慢性肾脏病合并肝脏受累时，考虑进行肝肾联合移植[36]。研究表明，进行肝肾联合移植患者的生存率高于肝移植患者，且在联合移植中发生排斥反应的可能性小，疑似胆管炎的患者不予以肝组织活检，一方面组织活检并不能明确诊断胆管炎，另一方面增加胆管扩张的风险[35]。

2.5肺发育不全 肺发育不全是一种严重的并发症，通常由羊水过少引起，在ARPKD患儿中，30%～40%因呼吸功能不全而死于围生期[37]，因此，加强呼吸道管理、进行呼吸功能干预，是提高ARPKD患儿生存率的重要措施。对于伴有轻度肺发育不全的婴儿，高频通气是比较好的选择，而对于更严重的肺发育不良的患儿，必要时需予以机械通气。根据多囊肾病数据库显示，美国约有40%的ARPKD新生儿在出生后需要进行机械通气来维持正常的呼吸功能[38]。然而，机械通气也是导致新生儿高病死率的原因之一，与早期发生的高血压或者慢性肾功能不全密切相关，当必须对患儿进行机械通气以维持生命时，要尽可能在有效治疗的情况下缩短使用时间。

2.6其他 Sweeney等[39]在多囊肾大鼠模型中发现，替斯伐替尼作为一种多激酶抑制剂，可以通过对异常信号转导通路的干扰，抑制囊肿的生长，可能是ARPKD的一种有效的治疗方法，为治疗及延缓该疾病的进展提供了新思路。另外，有研究指出，血管紧张素是肾囊肿生长的驱动器，抑制内源性血管紧张素的产生是多囊肾病的潜在治疗手段，血管紧张素受体拮抗剂可以减缓肾囊肿的生长和延缓肾功能的下降，也可以改善高血压和心力衰竭[40]。有研究证据表明，升压素V2受体和环腺苷酸信号转导在多囊肾病的发病机制中起重要作用[27]，但对于在ARPKD中的具体作用尚缺乏确凿的证据。此外，ARPKD患儿本身的身体素质以及医疗需求会影响其认知和心理社会功能[41]，故治疗的同时应多关注患儿的神经发育及心理社会行为问题。

3 小 结

ARPKD通常于婴幼儿期发病，新生儿期幸存的患儿约有50%在10岁之前进展为终末期肾病[34]。此外，ARPKD患者通常会伴随肝脏病变，且远期肝功能预测比较困难[36]。2013年网络数据库ARegPKD开始启动，以便收集ARPKD患者的信息，到2017年已经有400多例患者进行了网络登记随访[42]。美国及欧洲等发达国家已逐步完善数据库的建立，而我国目前由于基因诊断的局限性以及缺乏确诊的技术，确诊率较低，使得数据库的建立受到各种制约[43]。良好的产前保健以及早期超声检查均有利于提高检测率，专科医师及完善的设备是进行早期诊断及干预的必备条件[44]，可以帮助更多的ARPKD患儿进入成年期[45]。因此，临床工作者的重要任务是在现有研究的基础上寻求更加有效的治疗措施，以改善ARPKD患儿的预后，提高生存率。