骨质疏松症慢性疼痛机制的研究进展

陈元川，庞坚，詹红生

(1.上海中医药大学附属曙光医院石氏伤科医学中心，上海 201203； 2.上海市中医药研究院骨伤科研究所，上海 201203)

疼痛是患者就医的最常见原因之一[1]。与心脑血管意外、肿瘤和糖尿病等疾病相比，慢性疼痛的致死率较低，但是造成患者病痛和致残的最主要原因之一[2]。国际疼痛研究协会(International Association for the Study of Pain，IASP)的专家共识认为，疼痛是与实际或潜在组织损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验；而慢性疼痛通常指急性组织损伤后持续1个月以上或反复发作3个月以上的疼痛，严重影响患者生活质量且难以治愈[3-4]。慢性疼痛本身并不直接危及生命，但患者必须持续地忍受疼痛。全球疾病负担研究显示，导致“残疾年数”指标升高的最主要的单一因素是慢性腰背痛，其次是重度抑郁，且疼痛和抑郁常伴随并相互影响[5]。流行病学调查研究显示，慢性疼痛患者伴发重度抑郁的发生率约为52%，而抑郁症患者伴发疼痛的发生率约为65%[6]。

来自欧洲的数据显示，约19%的成年人被慢性疼痛困扰，而代谢性骨病(如骨质疏松症)是主要的致痛因素之一[7]。世界卫生组织将骨质疏松症定义为由多种原因引起的骨密度降低，骨微结构破坏，骨脆性增加，导致易发生骨折的进展性全身性骨病[8]。骨质疏松症被称为“沉默的杀手”，疼痛是其最常见的临床症状，约占临床症状的58%，其中腰背痛占70%～80%[9-10]。 至少10%的腰背痛患者并无骨折经历或骨量减少外的其他症状[11]。改善骨密度、降低骨折发生率是目前多数骨质疏松症治疗的重点，但缓解患者慢性疼痛症状与改善患者生活质量常被忽视，导致对骨质疏松症慢性疼痛的病因与机制的研究相对较少。现就骨质疏松症慢性疼痛机制的研究进展予以综述。

1 生理因素

1.1细胞水平——破骨细胞活性 骨骼组织具有较高的活性，正常生理状态下，持续的骨重建是维持骨骼几何形态和骨成分稳定的重要机制，正常成年人每年约有10%的骨质通过骨代谢完成重建[12]。在骨重建过程中，旧骨清除与新骨生成同时存在，骨吸收与骨形成过程耦联,耦联过程失衡可引起骨量与骨结构的变化。骨重建的主要功能细胞是破骨细胞和成骨细胞，破骨细胞主导骨吸收，成骨细胞主导骨形成，两者可通过一定信号途径相互影响。在健康骨骼中，成骨细胞和破骨细胞的活性处于平衡状态，此平衡状态受细胞因子(如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、α干扰素)、激素(如维生素D、降钙素、甲状旁腺素、甲状腺激素、雌激素、雄激素和前列腺素)的调节。破骨细胞过度活跃，可致局部微环境酸化，酸性微环境易致辣椒素受体1和酸敏感性离子通道3的兴奋和致敏[13-15]。

破骨细胞在骨肿瘤疼痛中起着重要作用。骨肿瘤与代谢性骨病(如骨质疏松症)均存在成骨细胞和破骨细胞活性的失衡，但目前尚无有关破骨细胞活性与骨质疏松性疼痛相关的直接证据。在癌性骨痛中，破骨细胞增殖和激活增加与核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)的产生及其释放增加有关。破骨细胞通过增加肿瘤细胞和T细胞的RANKL分泌破坏骨保护素/RANKL/核因子κB受体活化因子系统的平衡，促进骨降解，从而引起骨痛[16-17]。

临床上，抗骨吸收药物治疗骨质疏松性疼痛的疗效为破骨细胞活性与骨质疏松性疼痛的关联性提供了佐证[11,18]。基于破骨细胞活跃致骨质疏松症患者疼痛的观点，临床应用骨吸收抑制剂缓解骨质疏松症患者疼痛取得了一定的疗效。Iwamoto等[19]比较阿仑膦酸钠和降钙素对绝经后骨质疏松女性腰背疼痛和生活质量影响的随机对照试验研究发现，两组受试者在药物干预后1个月、3个月、6个月的腰背痛和生活质量均显著改善，且阿仑膦酸钠组的改善程度较降钙素组高。地诺单抗(Denosumab)是一种特异性靶向RANKL的骨吸收抑制剂，通过阻断破骨细胞RANKL与核因子κB受体活化因子的结合，有效地抑制破骨细胞介导的骨吸收。与双膦酸盐相比，地诺单抗通过抑制法呢基焦磷酸合成酶抑制骨吸收，引起破骨细胞活性降低、破骨细胞凋亡增加，从而抑制骨吸收。Petranova等[20]的临床研究显示，地诺单抗治疗12个月后，骨质疏松症患者腰椎和全髋的骨密度增加，且骨痛程度降低，可使绝经后或皮质激素治疗引起的骨质疏松症患者的腰椎和全髋的骨密度达到相似水平[20]。

1.2周围神经与中枢神经机制

1.2.1周围神经 骨骼包括骨质、骨膜与骨髓都有丰富的神经分布，成人骨骼的神经纤维分为有髓纤维和无髓纤维。在骨骼中，交感神经纤维参与调节骨破坏、骨形成、血管扩张、血管收缩、巨噬细胞浸润和骨祖细胞功能。成人骨骼大部分由原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase，Trk)A阳性的感觉神经纤维和降钙素基因相关肽表达阳性的感觉神经支配，少部分受到神经纤维更粗大、传导更快的感觉神经纤维或TrkA阴性神经支配[21-22]。通常人体总骨量随年龄增长呈下降趋势，但骨组织中感觉神经纤维的数量并不减少，相对而言，骨组织中神经末梢的“密度”随年龄增长呈增加趋势，这可能是骨质疏松性疼痛产生及其疼痛慢性持续的机制之一[23]。TrkA属于高亲和力的神经生长因子受体，可由骨骼感觉神经纤维表达，研究发现，骨损伤或骨质疏松症患者TrkA阳性神经纤维显著增多[14,24]。

神经肽可能是骨代谢的调节剂，在骨质疏松症发病机制中起重要作用。P物质、降钙素基因相关肽、血管活性肠肽和神经肽Y等神经肽在交感神经合成，并释放至骨和骨膜组织周围的神经末梢，与局部骨转换及骨损伤、炎症、血管生成和细胞增殖的调节有关，可影响骨的微观结构，并参与骨质疏松症的发生[25-26]。

1.2.2中枢机制 2011年，IASP首次将中枢敏化定义为“中枢敏化是中枢神经系统中伤害性神经元对其正常或亚阈值传入信息的反应增强”[27]。目前，中枢敏化的定义尚存在争议，但IASP的中枢敏化定义已被采用[28]。中枢敏化的发生机制涉及N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活和P物质的释放，使脊髓或脑感觉神经元易激惹，从而加剧疼痛[29]。

当机体受到短时急性刺激时，由感觉传入神经元释放的谷氨酸盐作用于α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体而引发疼痛，C纤维接收重复和高频刺激后，激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，使疼痛反应放大和延长。当急性与短时刺激结束后，镁离子通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体的作用减少或解除疼痛。但在持续刺激状态下，镁离子的阻断机制可能失效，其机制可能与C纤维同时释放P物质和降钙素基因相关肽有关[30-31]。持续刺激可导致被强化的N-甲基-D-天冬氨酸受体激活，引发炎性疼痛和神经病理性疼痛，导致并加剧继发性痛觉过敏，此过程还可启动二级神经元的调制变化，这可能是慢性疼痛发病机制的关键环节之一。

1.3形体畸形——脊柱后凸与骨骼肌 老年骨质疏松症患者常伴有肌少症，且随着年龄的增长，骨骼肌肌纤维的数量和体积均减少，以Ⅱ型纤维减少为主[32]。年龄相关性失能也增加了骨骼肌萎缩和骨骼矿物质流失的风险，骨折风险亦随之增加。相关文献报道，仅30%的椎体骨折可被临床诊断，大多数骨折发生时并无症状[33]。骨骼肌无力与骨量进行性下降相关，可导致脊柱力线改变，其中以脊柱后凸最常见，胸椎或腰椎节段的椎体骨折被认为是脊柱后凸畸形的重要原因[34]。有研究显示，骨质疏松症患者即使没有椎体压缩骨折，也会出现脊柱后凸畸形[35]。另有研究发现，骨质疏松症患者背痛的严重程度与脊柱后凸程度呈正相关[36]。基于以上研究认为，骨质疏松症患者的慢性疼痛可能与其椎体变形、关节失衡、肌肉张力异常有关[37]。但一项横断面调查研究认为，脊柱后凸并不是慢性背痛的致病因素[38]。

另有研究显示，针对脊柱后凸设计的矫形器可防治脊柱后凸并缓解背痛，为脊柱后凸导致肌肉疼痛的观点提供了佐证[39]。此外，多种运动疗法(如瑜伽、普拉提与我国的五禽戏)均有助于缓解骨质疏松症患者的疼痛症状，并可改善患者生活质量[40-42]。可见，骨骼肌参与了骨质疏松症的疼痛作用，可作为骨质疏松症性疼痛的治疗靶点。

2 心理因素

慢性疼痛机制较复杂，涉及心理和生理因素的相互作用，个体差异较大[43]。认知和情绪因素是疼痛感觉的重要影响因素，与控制疼痛感觉、注意力或期望以及情绪状态的大脑区域具有关联性。影像学研究证实，许多与疼痛刺激无关的因素(如注意力状态、积极和消极情绪)均可改变疼痛的感受与传导[43-44]。研究表明，慢性疼痛患者大脑区域的变化与疼痛的认知和情绪调节有关，两者的相互作用可以解释长期慢性疼痛患者的焦虑和抑郁，也可以解释慢性疼痛患者因认知扭曲和心理痛苦导致的中枢性疼痛放大效应[43,45-47]。

慢性心理压力与应激及各种相关信号通路导致骨质疏松症的危险因素。越来越多的证据表明，正常生理条件下，中枢神经系统特别是下丘脑具有重要的骨代谢调节作用。研究表明，慢性心理应激通过影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、交感神经系统、其他内分泌免疫因子导致骨质量下降和骨质量恶化[48]。有文献显示，骨质疏松症可能加重患者的抑郁症状，而另有研究表明，抑郁症状可对骨密度产生不良影响，并加重患者疼痛等[49-50]。由此可见，骨质疏松症与患者的抑郁症状之间存在相关性。

认知行为疗法是一种心理疗法，用于加深对疼痛的理解，并教授患者自我控制和制定应对策略(如消除不适应行为和加强对疼痛的积极响应)，有助于改善慢性疼痛患者的疼痛感受、提高生活质量、降低相关残疾的发生率，并可有效治疗慢性腰背痛[51-53]。正念疗法指以正念为核心的各种心理疗法，其疗效得到了神经科学和临床心理研究的支持。“正念”的概念来源于佛教，强调有意识、不带评判地觉察当下。心理学家从宗教中提炼出“正念”的概念和方法，发展出多种以“正念”为基础的心理疗法。正念疗法将疼痛感觉与情感分离，提升患者对体内身体和心理感觉的意识，通过主动的觉悟和冥想，将对疼痛的思考看作离散事件。正念疗法对慢性腰背痛临床干预的疗效已得到多项高质量临床对照研究的支持，与常规治疗相比，经正念疗法或认知行为疗法治疗26周，患者腰痛和功能受限的缓解作用较明显，两种治疗方法的疗效无显著差异，可见正念疗法可能是治疗慢性腰背痛的有效方法[54-55]。

3 小 结

骨质疏松症患者的疼痛症状较复杂，患者的感觉和情感体验亦存在差异，发病机制复杂，与生理因素、心理因素、生理因素与心理因素的相互作用均相关。大多数动物实验根据皮肤痛阈改变测量骨质疏松症模型的疼痛。基于卵巢切除术诱导的骨质疏松啮齿动物模型的系列研究发现，皮肤超敏反应通常在卵巢切除后4～10周内发生，并依赖于雌激素的耗竭；此外，雌激素替代疗法的早期应用可预防骨丢失和皮肤疼痛[56-60]。 但目前对深部肌肉骨骼疼痛的研究仍较少，绝大多数研究仅将皮肤疼痛超敏作为深部骨骼疼痛的间接测量方法，临床研究尚无法根据患者自我描述的疼痛程度、部位、范围等来确定疼痛的性质与来源。结合生理因素与心理因素对骨质疏松慢性疼痛机制的研究可能成为未来的研究热点，骨质疏松症慢性疼痛机制的研究突破可能推动疼痛相关新的治疗方法的研究和进步。