乳腺癌中PD-L1 的表达状况与临床病理特征及预后结局的关系

李 良，陈昌伟 (中山大学附属东华医院，广东 东莞 523110)

程序性细胞死亡因子配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)广泛表达于多种免疫细胞、上皮细胞以及肿瘤细胞，主要与肿瘤的免疫逃逸关系密切，其受体为程序性细胞死亡因子1(programmed death‐1，PD-1)，两者结合促使了恶性肿瘤的免疫逃逸。PD-L1在最近几年在恶性肿瘤的发生、发展过程中究竟起到了什么样的推进作用越来越受到人们的关注，尤其是那些高度免疫原性肿瘤， PD-L1起到的作用就更加的微妙了，这更加激起了相关学者研究的兴趣。目前在乳腺癌这种疾病当中，机关其中有相当多的在业内广为流传的预测和预后因素常见的像雌性激素受体ER、孕激素受体PR以及在人类表皮上的生长因子受体HER-2之类的表达，并且相对于那些恶性的黑色素瘤以及那些鳞状非小的细胞肺癌，乳腺癌所表现出来的免疫抗原就相对来说很弱了，但是目前已经有相关证据证明出了PD-L1 和 CD28 分子类的抑制性的受体在相关的乳腺癌的组织上面都呈现出了高度表达状态，与此相同的是在晚期或者是转移性的乳腺癌当中针对 PD-1/PD-L1 设计的相关免疫疗法也取得了相当不错的进展，这些研究成果使得对乳腺癌的免疫治疗不再是天方夜谭[1]。目前来说还进行了相当程度的关于PD-L1 的分析表达以及和乳腺癌预后之间存在的相关特性，但仅作为试验数据存在着，还没有真正付诸实践，并且在相关理论的探讨当中还存在着不同意见[2]。Meta分析的方法能够对同一课题的多项研究结果作系统性评价和总结，从而获取更客观的结论，并具有较高的时效性。本研究通过Meta分析的方法的宗旨就是在深入研究 PD-L1 在乳腺癌中的表达状况及其与乳腺癌临床病理特征和预后结局之间的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料：使用相关的文献资料库进行内容的查询，这里的文件数据库包含相关的电子数据库比如Pubmed 数据库、Embase 数据库等一系列的电子数据库，并且对相应的文献进行筛选，检索的日期一直截止到去年的一月份。这里进行检索的相关关键词包括PD-L1、breast carcinoma、breast cancer、prognosis。文献应当符合以下几个标准：①研究的对象必须为相应的患者，本文研究的疾病为乳腺癌，所以面向的对象也应当为乳腺癌患者。②患者应该被多方鉴定为确实患有乳腺癌，并且无区域、种族以及年龄的限制。③通过免疫组化或者是组织芯片的方法检验出了PD-L1在相关乳腺癌组织当中的表现情况。④文章详细介绍并且讨论了PD-L1在临床病理学参数以及预后之间的相关联系。⑤文献必须全部为英文出刊并且可以获取到全文。⑥文章可以直接或者间接的将PD-L1的表达表现出来并且统计出临床病理学的原始相关信息。排除文献的标准也可以概括为下面5条：①相关的评论性的文章或者是会议类的文章以及相关的病例报告或者是回复性的邮件。②在电子数据库当中无法进行检验的文献。③在进行非人类的实验或者是非英语的论文。④无法准确对PD-L1的状况进行表达以及统计乳腺癌临床病例特性和总生存后的相关数据。⑤对出版的文章以及综述进行重复出版。

1.2数据的处理：通过上面几点获得的数据一般可靠性比较低，所以为了增强数据的稳定性和可靠性，一般都是要求两名相关人员进行文献的排查工作[3]。并且在最终的研究文献当中提取到最精准的数据。这里要包括到文献的作者、发表日期以及每篇文献当中选取的样本数量等相关信息。

1.3统计学分析：本次试验研究主要是对比值(odds ratio，OR)与 95%可信区间(confidence interval，CI，95% CI)之间的比例关系来评估 PD-L1 的表现形式和乳腺癌临床病理特征之间的内部联系。

2 结果

2.1研究资料基本情况：通过上面提出的相关文献的搜索要求，本次总共搜集到了73篇相关文献，并且再对这些文献进行层层的排出和筛选之后，关于本次研究工搜索到了8篇相关文献，文章概述的病例总数高达800余例，其中 PD-L1 呈阳性表达者为 192 例，PD-L1 呈阴性表达者为 657 例。这些文献共同的特点就是都将 PD-L1 的表达与乳腺癌临床病理特征的原始数据及乳腺癌患者总生存预后之间的关系结合起来，并且所有文献都是在近3～5年所发表的，剩下的65篇文献往往由于评论性文章、会议摘要、重复发表、综述、非人类临床试验、研究主题与本研究不符及无法获得关于PD-L1 的表达与乳腺癌临床病理特征及预后生存的原始数据而被排除。

2.2Meta分析结果：采用RR与 95%CI的结果得出 PD-L1 的表达与乳腺癌患者预后生存之间呈负性相关(RR=2.63，95%CI=2.15-3.20，P<0.000 01)。见表1。

表1 PD-L1 表达与乳腺癌临床病理特征的相关性多因素分析

变量分析比值(OR) 95%可信区间P值雌激素受体(ER)0.340.20～0.58<0.0001孕激素(PR)0.410.21～0.79 0.008人表皮生长因子受体 2(HER-2)1.401.20～1.63<0.0001组织病理学分级2.921.94～4.37<0.0001肿瘤 T 分期1.391.01～1.910.04细胞增殖指数 Ki67 1.370.65～2.910.41

3 讨论

目前看来乳腺癌在女性群体中所占据着相当大的比例，近年来，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，且发病年龄趋于年轻化。近年来，随着人们对免疫检查点广泛、深入的研究，阻断PD-1/PD-L1免疫检查点的免疫治疗已在多种实体肿瘤中应用，包括非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肾细胞癌等[4-7]。目前关于乳腺癌当中PD-L1的表述还仅仅局限在实验室当中，没有真正的切合实际的进行研究，由此得出的试验结果往往和现实存在着较大的差距，并且在部分研究案例当中还存在明显的分歧[8]。本次试验研究利用电子数据库进行搜索，并且对搜集到的资料进行整合，进一步对PD-L1在乳腺癌当中的作用形式进行整合，进一步的分析得出与患者之间存在着的微妙联系。首先利用整体的壁纸以及可信区间来对PD-L1进行系统的评估，再者就是通过相对的危险程度来评估患者预后生存的状况，接着通过Q检验来对本次试验的相关数据之间的异质性进行分析。接着通过漏斗图来检测本研究所纳入文献有无发表偏移，最后通过敏感性分析检测任意一篇相关文献是否影响本研究的整体结果。

有上面的种种试验可以分析得出结论，那就是PD-L1的高表达应该被认为是乳腺癌患者预后差的参数，并且可以作为选择候选患者进行免疫治疗的重要指标。因此，除了内分泌治疗或化疗外，这些患者还可能从抗PD-L1治疗中受益[9-13]。此外，为了研究 PD-1 / PD-L1 途径在乳腺癌中的作用，仍需要更多样本量大且具有详细随访的多个中心进行更多研究。