妊娠滋养细胞肿瘤的诊断与治疗

胡静 胡琢瑛

【中图分类号】R846.3【文献标识码】B【文章编号】1672-3783（2020）04-12-249-01

妊娠滋養细胞疾病包括癌前病变葡萄胎，以及通常所知的妊娠滋养细胞肿瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasia，GTN），即侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌以及罕见的胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）。由于GTN对化疗的高度敏感性和人绒毛膜促性腺激素（hCG）作为其肿瘤标志物的理想性，是目前国际妇产科联盟（FIGO）唯一认可的、没有组织病理学证据即可进行临床诊断和治疗的一种妇科恶性肿瘤。现就GTN的诊断与治疗作一综述。

1 临床表现、检查和诊断

1.1 继发于葡萄胎妊娠的GTN 葡萄胎排空后若出现不规则阴道出血、腹痛，或咳嗽、头痛等转移病灶相关的症状，应考虑滋养细胞肿瘤可能。在2000年FIGO会议上，通过了葡萄胎后GTN的诊断标准，即hCG测定4 次呈平台状态，持续3周或更长时间（第1、 7、14、21天），或hCG测定3次升高，至少持续2 周或更长时间（第1、7、14天），或病理诊断为绒癌时，可诊断GTN。最新的NCCN指南指出在葡萄胎清宫后 现了转移灶也可考虑诊断GTN。

1.2 继发于非葡萄胎妊娠的GTN 大约50%的GTN继发于非葡萄胎妊娠，主要表现为异常阴道流血，即流产或足月产后不规则阴道流血，或一段正常月经后再停经，然后又出现阴道流血。常伴有转移性症状，如肺转移时咳嗽、咯血，肝转移时上腹痛，脑转移时头晕、头痛等。对于这些临床表现异常的患者，应考虑GTN进行鉴别诊断，结合血hCG测定等进一步诊断。

1.3 hCG监测 主要测定血清hCG，但也有部分机构进行尿液hCG的测定。监测GTN时，应检测所有形式的HCG，如β-HCG，核心HCG等，并且优先推荐高糖基化的hCG（hCG-H），有研究表明，滋养细胞浸润时产生的hCG大多数为hCG-H， 而在无滋养细胞浸润的情况下，只有很小比例的hCG-H产生。因此，显著的hCG-H的存在是持续侵袭或恶性的绝对标记物[1]。

1.4 影像学检查 对于可疑病例，均应行盆腔B超即胸部X线检查，前者可了解子宫原发病灶，后者可了解有无肺转移和进行肺转移灶计数。胸片阴性者，应常规检查胸部CT，可以发现肺部较小病灶，可疑肝脑转移或胸片阳性者，应常规筛查肝、脑CT或MRI。

2 临床分期与治疗

2.1 临床分期 妊娠滋养细胞肿瘤的治疗以化疗为主，采用2000年FIGO制定的分期决定最佳的治疗方案，该分期包含了解剖学分期分预后评分系统两个部分。在FIGO风险评分系统中，评分<7分被归类为低危，°7分被认为是高危。一项法国的研究表明[2]，高危患者5年死亡率为12%，当以评分13分为界限时，评分°7分且<13分者，其5年死亡率为4.9%，°13分者5 年死亡率为38.4%，总死亡率为52%，故在最新的2018年FIGO指南中，将FIGO评分°13分者归类为极高危。

2.2 治疗

2.2.1 低危型妊娠滋养细胞肿瘤 FIGO风险评分?6分被定义为低危型GTN。通常认为，低危患者应使用单一药物化疗，常用甲氨喋呤（MTX）或放线菌素-D（（Act-D））单药化疗方案。而近来有研究发现[3]5-6分的GTN患者只有30%可以通过单药化疗方案治愈，其发生单药耐药的几率远高于0-4分的患者，因此最新的FIGO指南建议评分0-4分者仍沿用单药化疗方案，而对于评分5-6分者可以考虑使用多药化疗。低危型GTN患者的总体存活率接近100%，因为单药治疗失败的患者通常是发生了单药耐药，对于这类患者可以更换一线单药化疗药物或者使用多药化疗达到缓解。由于存活率较高，患者应该首先接受毒性最小的治疗，以避免暴露在更有害的治疗中。关于单药化疗药物的优劣尚无定论，一项关于513名GTN低危型GTN患者的系统评价显示[4]，甲氨蝶呤治疗失败的几率明显高于放线菌素-D，提示Act-D可能优于MTX。也有研究表明，使用甲氨蝶呤8日方案疗效好，且与放线菌素相比，这种疗法不会导致脱发。

2.2.2 高危型妊娠滋养细胞肿瘤 FIGO风险评分°7分且<13分为高危型GTN。高危患者有很高的单药耐药风险，不太可能通过单一化疗治愈，因此常采用多药化疗，目前最常用的是由Newlands提出的依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素-D（EMA）/环磷酰胺+长春新碱（CO）方案，也包括甲氨蝶呤、亚叶酸和放线菌素（MFA）;甲氨蝶呤、放线菌素、环磷酰胺、阿霉素、马法兰、羟基尿素和长春新碱（CHAMOCA）以及甲氨蝶呤、放线霉素和环磷酰胺（MAC）。高危型GTN的总体治愈率较高，大约84%的高危患者使用一线多药化疗方案被治愈。研究表明，EMA-CO缓解率约为90%，明显高于其他治疗方案。

2.2.3 极高危型妊娠滋养细胞肿瘤 最新的FIGO指南指出，预后评分°13分以及有肝、脑及广泛转移者为极高危型。极高危GTN患者肿瘤体积大，在EMO/CO方案治疗的早期，肿瘤细胞快速破坏，常伴有严重出血、骨髓抑制和多器官衰竭等，导致早期死亡率高，约占所有死亡患者的50%。多个研究表明，接受EMA-CO治疗的GTN患者的5年生存率约为75%-90%，当伴有肝脏或脑转移时，长期生存率明显下降，一项英国的回顾性研究显示，37名肝转移的GTN患者的5年生存率为48%，排除早期死亡的患者后，存活率接近70%。为了减少该类患者的早期死亡，在化疗的第1、2天使用小剂量依托泊苷和顺铂，联合地塞米松有助于减轻肿瘤水肿，降低早期死亡的风险，Alifrangis等[5]对1995-2010年在Charing Cross中心登记的患者进行了回顾性分析，有23.1%的高肿瘤负荷的患者进行了EP诱导化疗，早期死亡率仅为0.7%。脑转移是GTN 的主要致死原因之一。将甲氨蝶呤输注量增加到1g/m2有助于药物通过血脑屏障，也有部分机构进行甲氨蝶呤鞘内注射。北京协和医院的报道了 [6]对于合并脑转移的超高危患者如初始治疗为FAEV（氟尿嘧啶、放线菌素-D、依托泊苷、长春新碱）联合甲氨蝶吟鞘内注射，5年生存率可达71.1%。有研究显示在化疗的同时给予全脑放疗，能有效杀灭肿瘤细胞并控制病灶出血。Neubauer [7]等报道了37例接受了全身多药化疗及全脑放疗的高危型GTN 脑转移患者，其中死亡19例，总生存率为51%。提示全身多药化疗联合全脑放疗治疗脑转移瘤是可行的。