阿帕替尼对40例晚期肿瘤的临床观察

徐燕 王勇 相雷 张信强

[摘要]目的研究阿帕替尼对晚期肿瘤的疗效及安全性。方法选择40例二线治疗后肿瘤复发、转移患者，其中胃癌15例，食管癌11例，宫颈癌5例，卵巢癌3例，乳腺癌6例。所有患者均口服阿帕替尼，分析患者的临床治疗效果及毒副反应发生情况。结果治疗2个月后，37例患者中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）13例，疾病稳定（SD）16例，疾病进展（PD）7例，客观有效率（ORR）为37.8%（14/37），疾病控制率（DCR）为81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明显吸收5例，占比为55.6%;稳定2例，占.比为22.2%;胸水进展2例，占比为22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛缓解，减奥施康定量>50%。37例患者骨髓抑制发生情况：白细胞减少24例，血小板下降9例，血红蛋白下降11例，主要集中在1～2度骨髓抑制。37例患者的主要不良反应包括疲乏、高血压、手足综合征、蛋白尿、食欲不振、腹泻、口腔黏膜炎;其中，高血压和疲乏均为21例（56.8%），手足综合征12例（32.4%），蛋白尿和食欲不振均为11例（29.7%），腹泻9例（24.3%），口腔黏膜炎7例（18.9%）。结论阿帕替尼对二线治疗后肿瘤复发、转移患者的治疗效果较好，能显著缓解患者的疼痛，促进胸腹水吸收，提高患者生活质量，延长患者的生命，且不良反应较少，具有较高的安全性，值得广泛应用于临床。

[关键词]阿帕替尼;晚期肿瘤;疗效;安全性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.05.066

随着人们生活质量的提高及生活方式的改变，肿瘤的发病率在逐年上升，恶性肿瘤作为一种多基因疾病，影响着患者的身体健康与生活质量，亦对患者的生命安全造成了较大的威胁[1]，目前，胃癌、食管癌、宫颈癌、卵巢癌及乳腺癌等恶性肿瘤均成为造成患者死亡的主要疾病，在临床上受到了高度的重视。目前晚期肿瘤患者是县级医院肿瘤科常见的住院患者，占本科收治患者的25%左右。肿瘤早期可通过药物、化疗、手术等方法对疾病进行有效控制，而在肿瘤晚期可选择的药物及治疗的手段均受到一定限制，患者多承受于较大的痛苦之中，在未能及时进行干预的情况下，患者的生存期会显著缩短，一般中位生存期会<4个月，致死率较高，且大多治疗方法的效果较差，预后效果不理想，严重影响着患者的生活质量。随着医学技术的不断进步与人们研究的不断深人，采用靶向药物对晚期肿瘤患者进行治疗的手段逐渐被临床重视起来，肿瘤作为一种发生机制与血管生成联系密切的疾病，通过对其诱导血管新生的信号通路受体，即血管内皮细胞生长因子（VEGF）/血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR），以及血管内皮生长因子等关键性靶点进行调控，以阻断肿瘤血管的新生，可显著抑制肿瘤的扩散，对病情进行控制，从而缓解患者的痛苦，延长患者的生命[2]，其中，阿帕替尼作为一种自主知识产权新药，在晚期胃癌中的应用疗效取得了较好的效果，给了临床一些启迪，本文对本院近4年来阿帕替尼用于晚期肿瘤的临床治疗效果进行分析，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2015年6月～2018年12月本院收治的40例晚期肿瘤患者作为研究对象，其中男27例，女13例;年龄33～69岁，中位年龄56.3岁;其中胃癌15例，食管癌11例，宫颈癌5例，卵巢癌3例，乳腺癌6例。纳人标准：患者均有明确的病理诊断，经过自身肿瘤二线化疗后的转移复发;均无其他系统性疾病、先天性免疫缺陷性疾病、精神类疾病等;均可与工作人员正常交流沟通，具有完整的临床研究数据;所有患者体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分<2分，预计生存>3个月;均告知阿帕替尼非适应证用药、诊疗过程疾病进展等，纳人的患者均签订了知情同意书，为自愿参与。

1.2治疗方法所有患者在治疗开始前详细询问有无高血压、肾脏病史、有无活动性出血及过敏史等，若患者有高血压，则给予降压药对血压进行控制，并定时进行血压监测，4次/d，及时对血压进行记录;定期对患者进行血常规检查、尿常规检查、肝肾功能检查、血糖水平检查，监测心电图，并使用B超进行胸、腹水的测量，给予患者胸+全腹增强CT检查，记录检查结果的变化。给予患者甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦;江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103），口服给药，500mg/次，1次/d，连续给药4周为1个疗程，若患者发生不耐受反应，或患者肿瘤病灶出现进展，则停止给药，可于患者不良反应消失后继续用药，并可依据实际情况对药量进行调整[3]。连续治疗2个月。

1.3观察指标及判定标准统计分析患者的临床治疗效果及毒副反应发生情况。采用实体肿瘤的疗效评价标准1.1版（RECIST1.1）评估临床治疗效果，完全缓解：患者症状均消失，无目标病灶，所有病理性淋巴结均显示短轴值>10mm;部分缓解：患者症状好转，目标病灶的短轴值之和减少>30%;疾病稳定：患者症状无变化，处于部分缓解与疾病进展之间;疾病进展：患者症状无好转，目标病灶的短轴值之和增加20%以上或有新病灶出现。客观有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数x100%，疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）/总例数x100%。毒副反应按世界卫生组织（WHO）抗癌药物毒性标准进行评价[4]，主要包括疲乏、高血压、手足综合征、蛋白尿、食欲不振、腹泻、口腔黏膜炎等。

2结果

2.1疗效治疗2个月后，37例患者中完全缓解1例、部分缓解13例、疾病稳定16例、疾病进展7例，客观有效率为37.8%（14/37），疾病控制率为81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明显吸收5例，占比为55.6%;稳定2例，占比为22.2%;胸水进展2例，占比为22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛缓解，减奥施康定量>50%。

2.2毒副反应37例患者骨髓抑制发生情况：白细胞减少24例，血小板下降9例，血红蛋白下降11例，主要集中在1～2度骨髓抑制。见表1。37例患者的主要不良反应包括疲乏、高血压、手足综合征、蛋白尿、食欲不振、腹泻、口腔黏膜炎;其中，高血壓和疲乏均为21例（56.8%），手足综合征12例（32.4%），蛋白尿和食欲不振均为11例（29.7%），腹泻9例（24.3%），口腔黏膜炎7例（18.9%）。见表2。

3讨论

晚期肿瘤是县级综合医院肿瘤科常见收治患者，在本科占收治患者总数25%左右，由于病期晚且多数都经过多方案、多疗程治疗，患者的一般状况比较差，细胞毒性治疗的耐受性下降较多，常规治疗手段，包括手术、化疗、放疗等均难以取得理想效果，因此临床迫切需要一种有效的药物对晚期肿瘤患者进行治疗，以控制患者的病情，延长患者的生命[5，6]。选择2015年6月～2018年12月本科40例二线治疗后肿瘤复发转移患者，均为不能耐受化疗或拒绝接受化疗的患者，给予甲磺酸阿帕替尼500mg/次口服，1次/d。

甲磺酸阿帕替尼（艾坦）是恒瑞公司具有自主知识产权作用于小分子酪氨酸激酶受体，对血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）具有高度选择性，VEDFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖、遷移、通透性和生存，在血管的发生和生成中起首要作用，而阿帕替尼在于VEDFR2进行结合后可有效阻断VEGF与VEDFR2的结合，从而阻止VEDFR2的自动磷酸化，并可对c-Sre、c-Kit等氨酸激酶活性小分子的水平，阻滞相关信号传导的发生，从而抑制肿瘤血管的生成，且患者的耐受性较好，临床研究表明不良反应发生率较低，临床疗效较高[7-10]。本文中阿帕替尼剂量的选择：考虑到750mg时患者的耐受性下降，且临床也观察到250mg对有些患者也有效，耐受性好，所以，本文选择的治疗剂量为500mg。

本次研究结果显示：治疗2个月后，37例患者中完全缓解1例，部分缓解13例，疾病稳定16例，疾病进展7例，客观有效率为37.8%（14/37），疾病控制率为81.1%（30/37）。9例胸水患者中，胸水明显吸收5例，占比为55.6%;稳定2例，占比为22.2%;胸水进展2例，占比为22.2%。13例疼痛患者中，9例（69.2%）患者疼痛缓解，减奥施康定量>50%。安全性方面：口服阿帕替尼500mg，出现骨髓抑制37例，其中白细胞减少24例（64.9%），主要集中在1～2度为23例，有1例为4度，给予GCF0.3～0.6mg皮下注射QD在短时间内均能回升，血小板下降9例（33.3%），血红蛋白下降11例（40.7%），分别给予血小板生成素（TPO），促红细胞生成素（EPO）治疗改善，白细胞减少、血小板下降、血红蛋白下降三者有重叠，治疗过程中均未因骨髓抑制而停用阿帕替尼治疗。高血压21例（56.8%），1～2度18例，3～4度3例，给予低钠饮食，降血压治疗后稳定;如果3～4度高血压不能控制，可以减量阿帕替尼为250mg。蛋白尿11例（29.7%），3～4度2例;腹泻9例（3.3%），3～4度1例，经对症支持、调节水、电解质治疗，症状大多改善，症状不改善减量阿帕替尼为250mg。疲乏21例（56.7%），3～4度2例;食欲不振11例（40.7%），退出评价的3例患者中有1例为4级疲乏，2例为食欲严重下降。手足综合征12例（44.4%），口腔黏膜炎7例（25.9%）给予苏打水漱口，对症等处理，症状均可缓解[11，12]。

阿帕替尼2014年10月胃癌适应证获批上市，国内多个中心对晚期肺癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌和卵巢肿瘤等进行了广泛的研究，本科结合实际，对一些晚期、不适合或不愿意行细胞毒性治疗的患者进行口服阿帕替尼小样本的研究，作者发现阿帕替尼对这些晚期患者仍有相当的疗效，并可提高这些患者生活质量，减轻痛苦。不良反应远低于细胞毒性药物，安全性与同类靶向药物相当，多数不良事件可预期、可耐受、可控制，具有进行深化研究的价值。

参考文献

[1]孙燕.临床肿瘤学.北京：中华医学电子音像出版社，2017：559.

[2]北京协和医院.肿瘤内科诊疗常规.北京：人民卫生出版社，2012：54.

[3]张玥，俞静.阿帕替尼治疗晚期肿瘤临床疗效与安全性观察.临床与实验医学杂志，2018，17（9）：897-899.

[4]秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识.临床肿瘤学杂志，2015，20（9）841-847.

[5]张香梅，何明，陈新，等.阿帕替尼在进展期恶性肿瘤治疗中的研究进展，广东医学，2017，38（82）168-170.

[6]黎晓鹃，张化芝，赵世义.阿帕替尼联合顺铂治疗卵巢癌患者恶性腹腔积液的疗效观察.临床医学文献电子杂志，2017，4（31）：6105-6108.

[7]丁露.阿帕替尼治疗晚期结肠癌临床疗效观察.海峡医学，2017，29（3）：221-222.

[8]冯久根，秦叔逵，王琳，甲磺酸阿帕替尼的研究现状与进展.临床肿瘤学杂志，2017，22（4）：345-356.

[9]彭秋霞，范娟，韩云炜.阿帕替尼治疗恶性肿瘤的研究进展.西南军医，2017，19（2）：176-179.

[10]Zhong J， Ali AN， Voloschin AD， et al. Bevacizumab-induced hypertension is a predictive marker for improved outcomes in patients with recurrent glioblastoma treated with bevacizumab. Cancer， 2014， 121（9）： 1456-1462.

[11]Nakaya A， Kurata T， Yokoi， et al. Retrospective analysis of bevacizumab-induced hypertension and clinical outcome in patients with colorectal cancer and lung cancer. cancerMED， 2016， 5（7）： 1381-1387.

[12]Li J， Qin S， Xu J， et al. Apatinib for chemotherapy-refractory advanced mrtastatic gastric cancer results form a randomized' placebo-controlled ' parallel-arm ' phase II trial .J Clin Oncol， 2013， 31（26）：3219-3225.

[收稿日期：2019-11-15]