川崎病并发冠状动脉损害危险因素的探讨

王茜，周宇辉，王雨婷，郑荣秀

（天津医科大学总医院儿科，天津300052）

川崎病（Kawasaki disease，KD），是一种以累及中小动脉为主的自身免疫性血管炎，主要表现为发热、唇红皲裂、皮疹、结膜充血和颈淋巴结肿大，好发于婴幼儿男童，是发达国家儿童后天性心脏病的最常见原因[1]。KD 可累及全身各个系统，其中最严重的是心血管系统，当累及冠状动脉时可能出现血栓形成、冠状动脉瘤破裂、心肌梗死、心力衰竭等，影响患儿的生活质量甚至危及生命。未经及时恰当治疗的KD 患儿15%～25%会出现冠状动脉损害[2]，因此，早期识别KD 并发冠状动脉损害（coronary artery lesion，CAL）的高危人群，及时治疗、同时密切随访尤为重要。本研究将2016 年2 月-2018 年11月于天津医科大学总医院儿科住院治疗的KD患儿的临床资料进行分析，探究KD 并发CAL 的危险因素，以期尽量减少CAL 的发生，改善KD 患儿的预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016 年2 月-2018 年11 月于天津医科大学总医院儿科住院治疗的91 例川崎病患儿的临床资料，同时按照超声心动图（ultrasonic cardiogram grography，UCG）结果，将它们分为合并冠状动脉损害组（CAL 组，n=23）和无冠状动脉损害组（non-coronary artery lesions，NCAL 组,n=68）。

1.2 诊断标准

1.2.1 KD 的诊断标准 本研究中KD 的诊断标准参照2002 年日本川崎病研究会的第5 次修订诊断标准[3]：（1）发热持续5 d 以上；（2）多形性皮疹；（3）眼球结膜充血；（4）口唇皲裂、杨梅舌；（5）四肢末端变化：急性期手足硬肿，恢复期甲周膜状脱皮；（6）颈淋巴结非化脓性肿大。满足上述6 条中的5条，或满足4 条同时UCG 提示有冠脉损害，即可诊断典型川崎病（Typical Kawasaki disease，TKD）。当患儿满足发热5 d 以上，但其他临床表现只满足2 条或3 条时，在除外其他发热性疾病时，如猩红热、司琼综合征、药物过敏综合征等，可以诊断不完全性川崎病（Incomplete Kawasaki disease，IKD）。

1.2.2 CAL 的诊断标准[4-5]CAL 包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。（1）冠状动脉扩张：a.冠脉内径按照年龄划分：＜3 岁，＞2.5 mm；3～9 岁，＞3 mm；≥9 岁，＞3.5 mm。b.冠脉内径超过相邻冠脉内径的1.5 倍。（2）冠状动脉瘤：冠脉内径≥4 mm；或冠脉内径超过相邻冠脉内径的2.0 倍；或UCG 提示冠脉呈瘤样扩张。

1.2.3 静脉丙种球蛋白无反应性的诊断标准[6]KD患儿初次应用IVIG 后仍持续发热36 h 以上或热退后再次出现发热。

1.3 研究方法 收集91 例KD 患儿的临床资料，包括性别、年龄、临床表现、血红蛋白（hemoglobin,，HB）、血小板/中性粒细胞比值（platelet-to-neutrophil ratio，PNR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血钠（sodium，Na）、总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、N 端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、静脉丙种球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）及阿司匹林（aspirin，ASP）的治疗。

1.4 统计学方法 采用SPSS24.0 统计软件，定量资料首先进行正态性检验，若为正态分布则用±s表示，组间比较采用t检验；若为非正态分布则用中位数（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。定性资料用频率及所占百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。经单因素分析筛选出来的变量再进行二元Logistic 回归分析。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 91 例KD 患儿总体情况 91 例KD 患儿中，男性58 例（63.7%），女性33 例（36.3%），男女比例是1.76:1；经K-S 检验，KD 患儿的年龄呈正态性分布，年龄范围在2 月龄～10.75 岁，（2.3±2.15）岁，其中5岁以下的有80 例（87.9%）。诊断为TKD 78 例（85.7%）、IKD 13 例（14.3%）。临床表现中，发热的发生率为100%；经K-S 检验，发热天数呈正态性分布，最短发热3 d，最长发热14 d，（7.66±2.21）d。出现眼球结膜充血的有75 例（82.4%）；多形性皮疹的有70 例（76.9%）；颈部淋巴结肿大的有70 例（76.9%）；指趾硬肿的有64 例（70.3%）；指趾膜状脱皮的有57 例（62.6%）；杨梅舌的有52 例（57.1%）；肛周潮红/脱皮的有49 例（53.8%）；口唇皲裂的有48 例（52.7%）；卡疤红的有33 例（36.3%）。将91 例KD 患儿住院期间进行的所有UCG 检查进行汇总，发生CAL 的有23 例（25.3%），其中仅发生冠脉扩张者21 例，发生管状动脉瘤者2 例。治疗方面，91 例KD 患儿均采用大剂量IVIG（2 kg/kg）联合ASP 治疗，发生IVIG 无反应的患儿有21 例（23.1%）。

2.2 川崎病并发冠状动脉损害的单因素分析

2.2.1 定性资料 将91 例KD 患儿的性别、主要诊断、IVIG 初始治疗方案、ASP 初始治疗方案、初始治疗是否应用糖皮质激素（glucocorticoid，GC）、IVIG无反应的发生，采用χ2检验进行单因素分析（表1），结果示IVIG 无反应在两组间的差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2.2 定量资料 首先对两组中的定量资料进行K-S 正态性检验，结果示血红蛋白、总蛋白满足在CAL 组及NCAL 组中均呈正态分布，故采用t检验进行组间比较；而年龄、发热持续时间、NLR、PLR、PNR、血钠、白蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、IVIG使用时间、ESR、CRP、PCT、NT-proBNP 及IVIG 给药时间不满足在两组中均呈正态分布，故采用秩和检验（表2）。结果示年龄、PLR、PCT、ESR、HB 在两组间的差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 川崎病并发冠状动脉损害的危险因素 将筛选出来的变量（年龄、PLR、PCT、ESR、HB）进行二元Logistic 回归分析，结果示年龄小、PLR 升高、HB 降低是KD 并发CAL 的独立危险因素（表3）。

表1 两组患儿定性资料比较Tab 1 Comparison of quantitative data between CAL group and NCAL group

表2 两组患儿定量资料比较Tab 2 Comparison of quantitative data between CAL group and NCAL group

表3 KD 并发CAL 的二元Logistic 回归分析Tab 3 Binary Logistic regression analysis of CAL complicated by KD

3 讨论

KD 又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种主要发生在5 岁以下儿童的急性发热性出疹性疾病，男童多于女童。本研究中，KD 患儿男多于女，男女比例1.76:1；5 岁以下儿童占87.9%。一年四季均可发病，不同地区的高峰季节不同，发病率最高的日本以冬季最多[7]，而我国北京[8]、重庆[9]报道的，均是以春夏季为主。KD 的诊断主要依据临床表现，其中以发热最为常见，然而并不是所有临床表现均在同一时间出现，也不是所有患儿都会出现上述表现，关于其他临床表现的发生率尚无统一结论。而本研究中，除发热外，以眼红、皮疹、颈淋巴结肿大最为常见。此外，有研究认为，卡疤红及肛周改变有助于IKD的早期诊断[10]。KD 的病因及发病机制目前尚不清楚，大多数观点认为[11]，KD 是有遗传易感性的儿童在病原微生物的作用下，导致机体免疫系统失衡，引起的以血管炎为主要病例改变的多器官受累的综合征。

CAL 是KD 最常见且最危险的并发症，因此早期识别KD 合并CAL 的高危人群很重要。目前应用最多的是日本在1991 年提出的Harada 评分，和2006 年提出的Kobayashi 评分。但由于种族不同、检测方式不同，这两种评分体系在我国并不适用[12-13]，所以，对于我国KD 患儿并发CAL 的危险因素有待进一步研究。关于目前主要报道的KD 患儿并发CAL 的危险因素大致分为4 个方面：流行病学方面、临床表现方面、实验室检查方面、治疗方案方面。

首先，流行病学方面，很多研究认为男性是KD并发CAL 的危险因素[14-16]，本研究中，考虑样本量不大，未发现CAL 组与NCAL 组在性别上的差异。另外，年龄小也被认为是KD 并发CAL 的危险因素，但不同研究对于小年龄的界定不尽相同。张艺等[16]认为3 岁是临界值，而时艳艳等[17]认为1 岁是临界值。本研究结果示年龄小是KD 并发CAL 的独立危险因素，待样本量扩大，进一步研究年龄小的临界值。

其次，临床表现方面，发热持续时间长是KD 并发CAL 的危险因素[18]。本研究中，未发现CAL 组与NCAL 组在发热持续时间上的差异，考虑发热持续时间与多种因素有关，如诊断及时与否、治疗及时与否、是否存在IVIG 无反应、患者及家属的依从性等等。对于KD 的其他临床表现，尚无报道有被认为是KD 并发CAL 的危险因素[19]。

再有，实验室检查方面，由于KD 的诊断主要依据临床表现，所以实验室检查对于KD 无论是诊断还是对病情严重程度的判断以及随访都是很重要的。（1）血常规：中性粒细胞数及血小板数反应了体内的炎症情况，淋巴细胞数反映了体内免疫系统的情况。NLR 是中性粒细胞与淋巴细胞的比值，PLR是血小板与淋巴细胞的比值，PLR 是血小板与中性粒细胞的比值，它们较单一指标更综合的反映体内的炎症及免疫的情况。在KD 急性期，中性粒细胞大量激活，分泌多种活性物质诱导血管炎的发生；淋巴细胞中的T 细胞和B 细胞过度活化导致免疫紊乱；血小板在发生血管损伤后活化，释放多种活性因子，一方面刺激血小板的生成、功能亢进，另一方面增加血管通透性，进一步导致血管损伤和炎细胞浸润，形成冠状动脉扩张或动脉瘤。目前，PLR、PNR、NLR 在心血管方面的应用越来越多[20-22]，与心血管不良事件有关，而KD 是全身性血管炎，以累及冠状动脉最为严重；大量研究认为，WBC 升高、中性粒细胞比例升高、血小板升高是KD 并发CAL 的危险因素[11,18,23-24]，因此PLR、PNR、NLR 可能与KD 发生CAL 有关。本研究中，分析了PLR、PNR、NLR 在CAL 组与NCAL 组中的差异，结果示PNR、NLR 在两组中的差异无统计学意义，而PLR 在两组中的差异有统计学意义，且通过回归分析得出，PLR 升高是KD 并发CAL 的危险因素。PLR 是血小板数与淋巴细胞数的比值计算而来，已有研究证明血小板升高、淋巴细胞数减少与心血管疾病不良预后相关[25-26]。PLR 是将两方面预测因素结合起来，同时体现血小板凝聚和炎症反应，较单一血小板数或淋巴细胞数用于CAL 的预测更有意义。关于PLR 在KD 中的应用，已有报道认为PLR 与IVIG 无反应有关，而未发现与CAL 的关系[27-28]，分析原因，(1)可能与单中心研究、研究对象自身差异性、样本量不同、检测方法、标本采集时间等因素有关。需要通过动态观察PLR 在KD 疾病过程中的变化，同时扩大样本量、多中心进一步研究PLR 在KD 合并CAL 中的意义。此外，血红蛋白降低，被认为是KD 并发CAL的危险因素[16]，本研究与之相符。（2）CRP、ESR：CRP及ESR 都是反映体内炎症的指标，已有的研究认为，它们是KD 并发CAL 的危险因素[15,18,24]，本研究中，未发现CAL 组与NCAL 组在CRP 上的差异，而ESR 在CAL 组与NCAL 组中的差异有统计学意义，但它并不是KD 并发CAL 的危险因素。（3）肝功能：白蛋白降低、肝酶升高都被认为是KD 并发CAL 的危险因素[16,18,23-24,29]，本研究中，未发现CAL 组与NCAL 组在总蛋白、白蛋白及转氨酶上的差异。考虑与样本量小、检测方法、标本采集时间及研究对象异质性有关。（4）PCT：PCT 在细菌感染时明显升高，但在KD、自生免疫性肝炎等自身免疫性疾病中也可升高。范江花等[30]认为PCT 升高是KD 并发CAL的危险因素。本研究中PCT 在CAL 组与NCAL 组中的差异有统计学意义，但它并不是KD 并发CAL的危险因素。（5）血Na：廖先华等[31]认为并发CAL的KD 患儿血钠较低，且点会进一步加重冠脉损伤，本研究中，未发现CAL 组与NCAL 组在血Na 上的差异，低钠的患儿多是饮食欠佳，补充电解质后多较快缓解。（6）NT-proBNP：NT-proBNP 水平升高对于KD 的早期诊断及预测CAL 均有辅助作用[30,32]，本研究中虽然在CAL 组中NT-proBNP 浓度较NCAL 组高，但差异无统计学意义。

最后，治疗方面，KD 的治疗方案主要是IVIG联合ASP。（1）对于ASA 的用法，主要参照日本的方案，初始予大剂量30～50 mg/（kg·d），热退后减为小剂量3～5 mg/（kg·d），对于治疗时已无发热的患儿，可以初始剂量即为小剂量[33]，同时乔玉等[34]认为ASP 的剂量与CAL 的发生无关。本研究示ASP 初始治疗用量在CAL 组与NCAL 组中的无差异，与报道相符。（2）对于IVIG 的治疗方案，目前指南推荐的是2 g/(kg·d)一次性输入[6]，本研究结果示1 g/(kg·d)×2 d 与2 g/(kg·d)×1 d 在CAL 组与NCAL组中的无差异。另外，对于IVIG 的应用时间，以既往研究认为[1]发热5 d 内使用不能降低CAL 的发生率，而IVIG 无反应的发生率会增加；最新的指南认为[6,35]，应尽早使用IVIG。本研究中，IVIG 的使用时间在CAL 组与NCAL 组中的无差异。再有，CAL 组中IVIG 无反应的患儿较NCAL 组更多，且差异有统计学意义，提示对于IVIG 无反应的患儿应警惕CAL 的发生，密切随访UCG。（3）GC：对于初始治疗时应用GC 对CAL 发生风险的影响尚有争议[36-38]，本研究中初始治疗时是否应用GC 在CAL 组与NCAL 组中的无差异。美国最新KD 指南认为[6]，对于可能合并CAL 的高危人群，可在初始治疗联合应用GC。

综上所述，年龄小、PLR 值升高、血红蛋白降低是KD 合并CAL 的独立危险因素，同时，对于IVIG无反应的KD 患儿应警惕CAL 的发生。