血清视黄醇结合蛋白4与冠状动脉支架植入术后再狭窄的相关性分析

曹佳齐 丁跃有 郑宏超

【摘要】 目的 探讨血清视黄醇结合蛋白4（serum retinol binding protein 4，RBP4）与冠状动脉支架植入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的相关性。 方法 选取2017年1月至2018年1月间于上海市徐汇区中心医院心内科行PCI术的冠心病患者318例。使用酶免疫试剂盒，测定血清RBP4水平。 结果 12个月随访结束后，通过冠状动脉造影确认共发生27例ISR（ISR组）。基线数据比较发现，ISR组RBP4水平高于非ISR组（t=7.59，P < 0.01），植入支架平均直径低于非ISR组（t=-5.03，P < 0.01）。两组间性别、年龄、吸烟比例、高脂血症患病率、高血压患病率、糖尿病患病率、急性冠状动脉综合征发生率、病变血管数、植入支架数、支架平均长度等比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。ROC分析显示，RBP4对PCI术后ISR预测的最佳临界点为31.23 mg/L。当RBP4为31.23 mg/L时，其预测冠心病患者PCI术后ISR的AUC曲线下面积为0.86，灵敏度为88.9%，特异度为77.31%。多因素COX回归分析发现，血清RBP4水平升高[HR：2.12，95%CI（1.45-2.85）]是冠心病患者PCI术后发生ISR的危险因素，而较大直径的支架[HR：0.88，95%CI（0.79-0.94）]是冠心病患者PCI术后发生ISR的保护因素。 结论 血清RBP4水平是冠心病患者PCI术后ISR的独立危险因素。

【关键词】 视黄醇结合蛋白;冠状动脉支架植入术;再狭窄

【Abstract】 Objective  To investigate the association between serum retinol binding protein 4（RBP4） and in-stent restenosis（IRS） after percutaneous coronary intervention（PCI）. Methods 318 patients with coronary heart disease who underwent PCI in Xuhui District Central Hospital from January 2017 to January 2018 were selected. Serum RBP4 levels were measured by enzyme immunoassay kit. Results After 12-month follow-up， 27 patients were diagnosed as ISR according to coronary angiography. The baseline data showed that the RBP4 level in ISR group was higher than that in non-ISR group （t=7.59， P < 0.01）， and the average diameter of stents in ISR group was lower than that in non-ISR group （t=-5.03， P < 0.01）. There were no significant differences in gender， age， smoking rate， prevalence of hyperlipidemia ， hypertension， diabetes， and acute coronary syndrome， number of lesion vessels， number of stents implanted and average length of stents between the two groups. Receiver operate curve suggested that optimal cut-off value of RBP4 for the prediction of ISR was 31.23 mg/L. When RBP4 was 31.23 mg/L， the area under the AUC curve for predicting in-stent restenosis was 0.86， the sensitivity was 88.9%， and the specificity was 77.31%. Multivariate COX regression analysis showed that increased serum RBP4 level [HR： 2.12， 95%CI （1.45-2.85）]， was risk factor for ISR after PCI， while larger diameter stents [HR： 0.88， 95%CI （0.79-0.94）] were protective factors for ISR after PCI. Conclusion Serum RBP4 level is an independent risk factor for ISR after PCI.

【Key words】 Serum retinol binding protein 4;Percutaneous coronary intervention; Restenosis

隨着介入心脏病学在过去十年中的迅速发展，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）已成为冠状动脉粥样硬化疾病血运重建的首选治疗方法[1]。PCI主要局限是支架再狭窄（in-stent restenosis，ISR），其特点是内膜增生平滑肌细胞增殖和血管再狭窄[2]。裸金属支架的ISR发生率为20%～30%，药物洗脱支架的ISR发生率为5%～10%[3-4]。发现预测再狭窄的无创血液生物标记物可能会改变接受PCI治疗患者的术后治疗决策，为有较高ISR风险的患者提供更长时间的抗血小板治疗[5]。虽然ISR的分子病因尚不清楚，但以前的研究已经确定了细胞代谢变化与ISR发生之间的关系[6]。这表明ISR特异性代谢组学在诊断中的潜在临床应用价值。视黄醇结合蛋白-4 （retinol-binding protein-4，RBP4）是由Yang等首次发现的一种新型脂质/肝素，是视黄醇（维生素A）在循环中的主要转运蛋白。先前的研究表明， RBP4与糖尿病、高血压、肥胖等心血管危险因素密切相关[7-8]。本研究探讨血清RBP4水平与PCI术后ISR之间的关系。

1资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年1月间于上海市徐汇区中心医院心内科行PCI术的冠心病患者318例。纳入标准：（1）符合冠心病诊断标准;（2）所有患者均成功行PCI，残余狭窄率小于20%;（3）患者年龄40岁以上;（4）患者及其家属均了解本研究内容，自愿签署知情同意书，经我院伦理委员会批准。排除标准：（1）患者对对比剂过敏;（2）肝胆重症、肾功能不全、肺重症患者;（3）急慢性感染患者;（4）合并其他心脏病或自身免疫性疾病患者。

1.2 方法 PCI术前3天，每日给予阿司匹林100毫克，氯吡格雷75毫克。PCI术后患者继续服用阿司匹林和氢氯吡格雷（如上剂量），每日另加服阿托伐他汀40 mg。此外，对患者进行基础疾病的对症治疗：纠正电解质失衡、控制血压、控制血糖水平。患者于入院第2天晨7时抽取空腹静脉血5 mL，5000 r/min条件下离心10 min后分离出血清冻存于-80℃冰箱备用。使用酶免疫试剂测定血清RBP4水平。测定内变异系数为9.7%，测定间变异系数为5%。对行PCI的患者术后8～12个月采用电话和门诊相结合的随访方式，随访内容包括血常规、血液生化指标、心电图、超声心动图以及缺血性胸痛的记录。所有患者均行冠状动脉造影复查以确诊PCI术后ISR的发生，冠状动脉造影提示支架覆盖的冠状动脉血管节段及支架两端5 mm内管腔狭窄程度超过50%，伴或不伴临床症状则定义为ISR。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0版统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素COX回归模型分析RBP4水平与PCI术后ISR的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ISR组与非ISR组临床基线资料比较 12个月随访结束后，通过冠状动脉造影确诊共发生27例ISR。基线数据比较发现，ISR组RBP4水平高于非ISR组（P < 0.01），植入支架平均直径低于非ISR组（P < 0.01）。两组间性别、年龄、吸烟比例以及高脂血症、高血压、糖尿病患病率、急性冠状动脉综合征发生率、病变血管数、植入支架数、支架平均长度等比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。

2.2 RBP4对PCI术后ISR的诊断价值 ROC分析显示，RBP4对PCI术后ISR预测的最佳临界点为31.23 mg/L。当RBP4为31.23 mg/L时，其预测冠心病患者PCI术后ISR的AUC曲线下面积为0.86，灵敏度为88.9%，特异度为77.31%，见图1。

2.3 多因素COX回歸分析 血清RBP4水平≥31.23 mg/L是冠心病患者PCI术后发生ISR的危险因素（HR：2.12，95%CI：0.79～0.94，P < 0.05），而较大直径的支架是冠心病患者PCI术后发生ISR的保护因素（HR：0.88，95%CI：1.45～2.85，P < 0.05）。

3 讨论

冠心病是供应心肌的动脉壁内粥样斑块积聚的最终结果，是全球死亡的主要原因[9]。PCI已被公认为是治疗冠心病最有效的方法之一。它包括快速打开冠状动脉狭窄、恢复血液供应、改善缺血、减少不良心血管事件的发生率等。然而，包括急性/慢性冠状动脉阻塞和再狭窄在内的术后问题是PCI的主要缺陷。PCI术后几个月内就可发生ISR[10]。因此，发现冠心病患者PCI术后ISR的危险因素，对高危人群进行有针对的治疗，对冠心病患者PCI术后ISR的预防至关重要。

本研究发现，ISR组RBP4水平高于非ISR组。RBP4对PCI术后ISR预测的最佳临界点为31.23 mg/L。当RBP4为31.23 mg/L时，其预测冠心病患者PCI术后ISR的AUC曲线下面积为0.86，灵敏度为88.9%，特异度为77.31%。提示RBP4在预测冠心病者PCI术后ISR上有一定价值。多因素COX回归分析发现，血清RBP4水平升高是冠心病患者PCI术后发生ISR的危险因素，而较大直径的支架是冠心病患者PCI术后发生ISR的保护因素。这与先前的研究结果一致：一项来自希腊的病例对照研究表明，相对于健康人，冠心病患者有更高水平的血清RBP4[11]。Wang等[12]的研究发现，RBP4可诱导线粒体功能障碍和血管氧化损伤。Liu等[13]的研究发现，循环RBP4水平与冠状动脉疾病患者冠状动脉病变严重程度相关。我国一项包括纳入了323名急性缺血性脑卒中患者的研究表明，RBP4水平升高可被视为AIS的独立诊断标志物。RBP4水平升高与脑卒中严重程度的升高显著相关[14]。目前，国内尚无研究探索RBP4与冠心病患者PCI术后ISR的关系，然而，既往研究表明，心血管危险因素往往会增加PCI术后ISR的风险。本研究表明RBP4与冠心病患者PCI术后ISR显著相关。为冠心病患者PCI术后ISR的防治提供了理论依据。

综上所述，本研究发现血清RBP4水平≥31.23 mg/L是冠心病患者PCI术后ISR的独立危险因素。

参考文献

[1] Banning AP， Baumbach A， Blackman D， et al. Percutaneous coronary intervention in the UK： recommendations for good practice 2015[J]. Heart， 2015， 101（Suppl 3）：1-13.

[2] Mori H， Lutter C， Yahagi K， et al. Pathology of chronic total occlusion in Bare-Metal versus drug-eluting stents： implications for revascularization[J]. JACC Cardiovasc Interv， 2017， 10（4）：367-378.

[3] None. Drug-eluting coronary-artery stents[J]. N EnglJ Med， 2013， 368（16）：1557-1558.

[4] Yang X， Lu X， Ye K， et al. Systematic review and meta-analysis of balloon angioplasty versus primary stenting in the infrapopliteal disease[J]. Vasc EndovascSur， 2014， 48（1）：18-26.

[5] Wihanda D， Alwi I ， Yamin M， et al. Factors associated with in-stent restenosis in patients following percutaneous coronary intervention[J]. Acta Medica Indonesiana， 2015， 47（3）：209.

[6] Roman RJ. Molecular mechanisms and cell signaling of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid in vascular pathophysiology[J]. Front Biosci， 2016， 21（7）：1427-1463.

[7] Wang Y， Sun L， Lin X， et al. Retinol binding protein 4 and risk of type 2 diabetes in Singapore Chinese men and women： a nested case-control study[J]. Nutr Meta， 2019， 16（1）：3.

[8] Zhang JX， Zhu GP， Zhang BL， et al. Elevated serum retinol-binding protein 4 levels are correlated with blood pressure in prehypertensive Chinese[J]. J Hum Hypertens， 2017， 31（10）：611-615.

[9] Bots SH， Peters SAE， Woodward M. Sex differences in coronary heart disease and stroke mortality： a global assessment of the effect of ageing between 1980 and 2010[J]. Bmj Global Health， 2017， 2（2）：e000298.

[10] Zhou X， Chen S， Zhu M， et al. Different effects of thiazolidinediones on in-stent restenosis and target lesion revascularization after PCI： A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Sci Rep， 2017， 7（1）：14464.

[11] Lambadiari V， Kadoglou N P， Vassilios Stasinos，et.al. Serum levels of retinol-binding protein-4 are associated with the presence and severity of coronary artery disease[J]. Cardiovasc Diabetol， 2014， 13（1）：56.

[12] Wang J， Chen H， Liu Y， et al. Retinol binding protein 4 induces mitochondrial dysfunction and vascular oxidative damage[J]. Atherosclerosis， 2015， 240（2）：335-344.

[13] Liu Y， Wang D， Chen H， et al. Circulating retinol binding protein 4 is associated with coronary lesion severity of patients with coronary artery disease[J]. Atherosclerosis， 2015， 238（1）：45-51.

[14] Chao L， Yanxu C. Retinol-binding protein 4 predicts lesion volume （determined by MRI） and severity of acute ischemic stroke[J]. Neurotox Res， 2019， 35（1）：92-99.

（收稿日期：2019-04-11）

（本文編辑：蒋爱敏）