急性心肌梗死患者血清HMGB2水平与梗死相关血管自发再通的相关性

丁怀胜 刘安康 姚建辉

【摘要】 目的 探讨急性心肌梗死（AMI）患者血清高迁移率族蛋白2（HMGB2）水平与梗死相关血管自发再通的相关性。 方法 共纳入293例拟行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的AMI患者，PCI前检测血清HMGB2水平及相关生化指标，根据心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分为两组：非自发性再通组（TIMI血流0～1级，225例）和自发性再通组（TIMI血流2～3级，68例）。应用多因素Logistic 回归分析梗死相关血管自发性再通的独立预测因子。 结果 非自发性再通组血清HMGB2水平明显高于自发性再通组[（7.53±2.28）ng/mL：（3.24±1.26）ng/mL，P < 0.01]。多因素Logistic回归分析显示，血清HMGB2水平是梗死相关血管自发性再通的独立预测因子（OR=2.18，95%CI：1.11～4.33，P < 0.05）。受试者工作特征曲线显示，以2.15 ng/mL为临界值预测梗死相关血管自发性再通的预测价值敏感度为79.00%，特异度为85.00%。 结论 血清HMGB2低水平是AMI患者自发性再通的独立预测因子，测定血清HMGB2水平对AMI患者梗死相关血管自发性再通有较高的预测价值。

【关键词】 高迁移率族蛋白2;急性心肌梗死;自发性再通

【Abstract】 Objective To assess whether serum high mobility group box-2 （HMGB2） correlates with spontaneous reperfusion （SR） of the infarct-related artery in acute myocardial infarction （AMI） patients. Methods Blood samples were obtained on admission and before primary percutaneous coronary intervention （pPCI） in 293 consecutive AMI patients. Serum HMGB2 level and blood chemistry were examined. According to thrombolysis in myocardial infarction （TIMI） results， patients were divided into non-SR （TIMI 0-1， n=225） and SR （TIMI 2-3， n=68） groups. Logistic regression analysis was performed to define the independent predictors of SR. Results Serum HMGB2 was significantly higher in patients with non-SR compared to patients with SR[（7.53±2.28） ng/mL vs （3.24±1.26） ng/mL， P < 0.01]. A cut off HMGB2 value of 2.15 ng/ml had a predictive value of 79% to identify patients with SR （sensitivity=85%）. Logistic regression analysis showed that serum HMGB2 level is an independent predictor of SR （OR=2.18， 95%CI：1.11～4.33， P < 0.05） for AMI patients. Conclusion A decreasing serum HMGB2 level is an independent and novel predictor of SR for AMI patients. Detection of serum HMGB2 level is helpful to predict SR in AMI patients.

【Key words】 High mobility group box-2; Acute myocardial infarction; Spontaneous reperfusion

我國冠心病患病人数达1100万，其中接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）的总例数已超过66.6万例[1]。既往研究表明，早期最短时间开通梗死相关血管，使缺血心肌及时得到有效再灌注是减少急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）患者梗死面积、改善预后的最佳途径[2，3]。新近研究显示，约7%～27%的AMI患者可发生梗死相关血管的自发性再通（spontaneous reperfusion， SR），SR后可明显改善心肌功能和临床预后，进一步降低主要不良心血管事件（major adverse cardiac events， MACE）的发生率及死亡率[4]。在AMI患者中，梗死相关血管在PCI前发生SR可预示部分或完全血运重建，相比非SR的患者其MACE发生率和死亡率更低[5]。最新研究显示，血清高迁移率族蛋白2（high mobility group box-2， HMGB2）大量存在于人体免疫细胞中，在心血管疾病的发病进程中起着重要作用，其与动脉粥样硬化和支架内再狭窄的关系也成为目前的研究热点[6]。然而，有关HMGB2水平变化与AMI患者梗死相关血管是否SR的研究少有报道。本研究通过检测拟行PCI的AMI患者血清HMGB2水平，分析其与SR的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2018年10月就诊于眉山市人民医院心内科拟行PCI的AMI患者293例。入选患者均通过冠状动脉造影明确诊断，且符合AMI的诊断标准[7]。排除标准：近期感染，罹患肿瘤，就诊时间大于发病12 h以及严重肝肾功能不全的患者。根据入院心肌梗死溶栓治疗临床试验（thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流[8]分为两组：TIMI血流0～1级为非SR组225例）TIMI血流2～3级为SR组68例。本研究已通过眉山市人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法 收集所有患者的病史及心血管危险因素的一般资料及实验室检查数据。入选患者均接受冠心病标准的二级预防治疗[9]。

1.2.1 血清HMGB2的检测 在尚未使用药物之前，入院即刻（PCI前）抽取外周静脉血检测血清HMGB2及相关生化指标。入院后24 h（PCI后）及时复查血清HMGB2及相关生化指标。使用酶联免疫吸附（ELISA）法测定血清HMGB2水平，试剂盒购自美国Sigma-Aldrich公司，按试剂盒说明书严格操作[6]。其余相关血清生化指标均采用自动化学检测仪（Cobas 8000，罗氏）测定。

1.2.2 冠状动脉造影 AMI患者在入院后立即行冠状动脉造影，所有患者的冠状动脉造影结果由定量评分系统进行测量，得出Gensini评分[10]，同时根据造影结果明确TIMI血流并按常规方法进行PCI[8]。以上所有操作均由两位经验丰富的心血管介入医师实施。

1.2.3 超声心动图检测 所有患者入院24 h内均接受彩色多普勒超声心动图仪（GELogiq E9，德国里斯特）检测，并记录左心室射血分数（leftventricular ejection fraction， LVEF）、左心室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening， LVFS）等相关指标。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0版软件对数据进行录入及分析。计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率或百分数表示，采用χ2检验。非正态分布资料以M（P25～P75）表示，采用Mann-Whitney U检验。应用Logistic回归分析对AMI患者SR的独立预测因素进行分析。应用受试者工作特征（ROC）曲线分析HMGB2预测SR的最佳临界值。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线临床指标比较 非SR组患者的吸烟、糖尿病发生率，以及Killip心功能分级、肌钙蛋白I（cardiac troponin I， cTnI）峰值、N末端前体脑钠肽（pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）、尿酸、总胆固醇水平、Gensini评分均显著高于SR组，PCI成功率显著低于SR组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），见表1。

2.2 两组患者血清HMGB2水平比较 入院即刻（PCI前），非SR组的HMGB2水平明显高于SR组[（7.53±2.28）ng/mL：（3.24±1.26）ng/mL]，差异具有统计学意义（P < 0.01）;入院24 h后（PCI后），非SR组的血清HMGB2水平较前降低，但仍高于同期SR组患者的HMGB2水平[（5.19±1.83）ng/mL：（2.38±0.72）ng/mL]，差异具有统计学意义（P < 0.01）。

2.3 两组患者超声心动图指标比较 与非SR组患者比较，SR组的LVEF、LVFS显著升高，但E/e'比值明显降低，差异具有统计学意义（均P < 0.05），見表2。

2.4 AMI患者梗死相关血管SR的多因素Logistic回归分析 采用Logistic 回归模型进行多因素分析，以AMI患者梗死相关血管是否SR为因变量，以单因素分析中所有有统计学或具有重要临床意义的各因素为自变量，排除混杂因素后，结果如下：HMBG2，HAb1c，Fib是AMI患者梗死相关血管SR的独立预测因子，见表3。

2.5 血清HMBG2预测AMI患者SR的ROC曲线分析 HMBG2预测SR的最佳临界值是2.15 ng/mL（敏感度79%，特异度85%），ROC曲线下面积为0.86（95%CI：0.79～0.92，P < 0.01），见图1。

3 讨论

急诊PCI是AMI患者首选最佳的再灌注治疗方法[2-3]。在急诊PCI术前，与梗死相关血管非SR的AMI患者相比，SR的患者可有效挽救缺血心肌且PCI成功率、临床预后均更好[11]。然而，AMI患者梗死相关血管SR的影响因素较多，且其机制复杂。

本研究发现，与非SR组AMI患者比较，SR组的Killip心功能分级、cTnI及NT-proBNP水平均更低，且具有更佳的左心室舒缩功能，这与既往的研究结果基本一致[6];另一方面，SR的AMI患者具有更少的冠心病危险因素（如糖尿病、吸烟、高脂血症等人群比例更低）。Singh等[12]也发现SR的AMI患者心肌梗死面积较小，左心功能更佳，并发症较少，且临床预后均好于非SR患者。既往研究发现，在体外培养大鼠心肌细胞施以慢性压力负荷，HMGB2 mRNA的合成可显著上调[13]。此外，本研究还发现，与同期非SR组AMI患者比较，SR组患者PCI术前、术后的血清HMGB2水平明显更低;多因素Logistic分析显示，血清HMGB2、HbA1c以及Fib水平是AMI患者SR的独立危险因素，这与He等[6]和Zhang等[14]的研究结果相仿。这可能是由于AMI患者心肌梗死后梗死区域的心肌发生形态学改变，促使左心室重塑，最终致左心室充盈压升高，随之可能上调HMGB2 mRNA的表达，增加HMGB2的合成[6，13];HbA1c以及Fib均可参与体内的免疫活动和炎性反应，促进冠状动脉梗死相关血管病变的发展，而且可增加红细胞表面粘性，促进红细胞聚集，进而影响血液的粘附、流动、凝固、变形，最终致血栓形成[6， 10]。PCI术前自发性再通等同于部分血运重建，心肌受损范围小于非自发性再通组，心室几何学扩张及重塑范围较少，那么就可以解释SR组血清HMGB2水平较非SR组明显更低。研究发现，HMGB2与动脉粥样硬化密切相关，可损伤血管内膜以致内膜增生，是冠状动脉支架内再狭窄的发生的独立预测因子;且AMI患者的HMGB2表达增加，起着重要的促炎作用[6，9]。推测HMGB2可能通过活性氧促进SR的发生，但需进一步研究HMGB2通过何种途径发挥作用，以及HMGB2对SR的作用途径是否不同。此外，血清HMGB2还可预测AMI患者的MACE发生率，且HMGB2水平与MACE发生率呈负相关[6，15]。

本研究尚存在不足之處：本研究仅为单中心回顾性分析，样本量偏小，PCI前后采血时间尚不能完全统一，Gensini评分、LVEF、NT-proBNP等临床指标目前很难判断与SR的因果关系，亟待大规模的前瞻性队列研究进一步证实。

综上，血清HMGB2是AMI患者梗死相关血管SR的独立预测因子;入院时血清HMGB2水平大于2.15 ng/mL的AMI患者梗死相关血管SR的概率可能较大，并且临床预后较好。本研究结果有助于更快识别易发生SR的AMI患者，也为今后的大型队列研究提供了思路和依据。

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（收稿日期：2019-05-21）

（本文編辑：林雪怡）