脑血管病防治：从心脑血管病联防联治谈起
2020-04-20陆佳楠张建民
陆佳楠 张建民
心脑血管疾病非常常见且严重危害人体健康，具有高患病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点。缺血性脑卒中和缺血性心脏病已成为我国前两大致死病因，导致的社会及经济负担非常沉重[1-3]。我国现有心脑血管疾病患者2.9亿（其中高血压患者2.7亿，脑卒中患者1 300万，冠心病患者1 100万）[4]，占城市和农村居民死因的 42.5% 和 44.6%。每年因心脑血管疾病导致的减寿年数超过2岁，已成为影响我国居民健康、阻碍社会经济发展的重大公共卫生问题和社会问题[5]。大量流行病学研究表明，心血管及脑血管疾病具有相同或类似的诱因，例如糖尿病、高血压、血脂异常等，且两类疾病往往相互关联。因此，探索心脑血管疾病联防联治的有效策略具有重要的临床意义。
1 心脑血管疾病联防联治的必要性
1.1 心血管疾病可诱发脑血管疾病 心血管疾病患者出现脑血管疾病的概率会明显增高。心房颤动、心肌梗死、心肌病、瓣膜疾病、卵圆孔未闭、房间隔动脉瘤、心脏肿瘤和主动脉粥样硬化等心血管疾病均能诱导脑血管疾病的发生[6]。约20%的缺血性脑卒中是因心房颤动引起的[7]。既往文献报道，心房颤动患者发生缺血性脑卒中的概率较健康人群增加了4～5倍[8]。与健康人群相比，冠心病人群的脑卒中发生率增高了1倍以上，高血压人群的脑卒中发生率则增加了3倍以上，心力衰竭人群的脑卒中发生率更是增加了4倍[7，9]。合并多种心血管疾病患者较单一心血管疾病患者更易发生脑卒中。研究指出，合并冠心病的高血压患者较单纯高血压患者具有更高的脑血管疾病发生风险[10]。此外，治疗心血管疾病的药物及手术也能导致脑血管疾病的发生。用于治疗心房颤动的抗凝药物能够增加出血性脑卒中的发生风险，例如：脑出血是长期抗凝治疗期间最常见的出血并发症，也是出血并发症中导致死亡的主要原因[11-12]。据统计，以维生素K拮抗剂作为抗凝药物的脑出血占所有脑出血的10%～25%[13-14];而对于非维生素K拮抗剂抗凝药物，尽管出血风险明显降低，但多项大型随机临床试验一致报道，与其相关的脑出血死亡率仍然高达45%～67%，并且大多数幸存者存在永久性功能障碍[11，15-17]。相关文献报道，冠状动脉搭桥术和经皮冠状动脉介入治疗后，5年随访期间发生缺血性脑卒中的概率分别为3.2%和2.6%[18]，并分别有55%（冠状动脉搭桥术）和27%（经皮冠状动脉介入治疗）为严重的致残脑卒中[19-20]。
1.2 脑血管疾病可诱发心血管疾病 脑血管疾病患者发生心血管疾病的概率同样也很高[21]。1947年，Byer等[22]首次报道了脑血管疾病可引起心肌损伤和心律不齐。后续的研究发现，无原发性心脏病的急性缺血性脑卒中患者常出现心肌损伤、缺血性心电图改变以及心律不齐等继发性心脏损伤情况[23-24]。据不完全统计，90%以上的缺血性脑卒中患者可见心电图改变，其中最常见的类型是心房颤动（近20%）[25]。70%的腔隙性脑梗死患者亦被发现存在心血管疾病，临床表现通常包括心电图改变、左心室射血分数降低、心室壁运动异常和血清心肌酶谱改变[26-27]。此外，缺血性脑卒中后心血管疾病的发生与脑卒中患者神经功能缺损的严重程度成正相关;缺血性脑卒中诱发的心血管事件是脑卒中后全因死亡的第二大原因[28]。在出血性脑卒中患者中同样发现，40%～100%的蛛网膜下腔出血患者出现心电图异常表现，其中5%的患者出现严重的心律不齐[29]。Lee等[30]发现，自发性和外伤性脑出血患者中7.2%（无心脏病史的患者）表现出急性心脏功能障碍，而43%被发现左心室肥大。Bilt等[31]对囊括了2 690例患者的25项临床研究进行荟萃分析，发现蛛网膜下腔出血后患者心功能障碍的出现，与蛛网膜下腔出血的不良预后呈明显正相关。
1.3 心脑血管疾病的共有危险因素 心脑血管疾病存在着众多共有的危险因素。流行病学调查发现，高血压、高血糖、高血脂、吸烟、饮酒、肥胖、吸烟、饮酒、肥胖、年龄、家族史等都能增加心脑血管疾病的发生率。长期高血脂能够诱发动脉粥样硬化斑块的形成，继而累及冠状动脉导致冠心病的发生，而累及颈动脉则易诱发缺血性脑卒中的发生。高血压是全世界引起死亡和残疾的重要风险因素，影响超过10亿人，估计每年导致9 400万人死亡[32]。高血压也是所有类型脑卒中最重要的可控危险因素，收缩压和舒张压的增加使脑卒中的发生率也相应增加（男性的相对风险增加3.1倍，女性增加2.9倍）。与血压正常的脑卒中患者相比，高血压脑卒中患者梗死面积更大，预后更差[33]。长期以来，高血压也一直是心血管疾病的重要危险因素，在所有年龄段，一定范围内血压的升高与严重心血管疾病明显相关。总体而言，收缩压每增加20 mmHg（或舒张压每增加10 mmHg），致命性心血管事件的发生风险将加倍[34]。研究发现，即便对于35～59岁的一级高血压患者（即收缩压为130～139 mmHg，舒张压为80～89 mmHg），心血管疾病死亡和心血管疾病事件的比例也显著增高（分别为26.5%和13.4%）[35]。因此，管控血压是心脑血管疾病联防联治的重要手段。
2型糖尿病是心血管疾病的公认危险因素。相关数据表明，糖尿病患者的心血管疾病发生风险较无糖尿病者高2～3倍，而且心血管疾病会导致50%～80%的糖尿病患者死亡，良好的血糖控制程度与更好的心血管疾病结局明显相关;同时，糖尿病也是脑卒中重要的危险因素，而且女性糖尿病患者的脑卒中风险较男性糖尿病患者更高[36]。肥胖与心血管疾病和脑卒中的发病风险关联紧密。研究表明，以腰臀比或腰围衡量的中央肥胖可能与脑卒中有较强的關联，而心血管疾病与中央型肥胖和以BMI衡量的普遍性肥胖均有显著关联[37]。不良的生活习惯例如吸烟等亦与心脑血管疾病有重要联系。既往研究已确认，吸烟是缺血性脑卒中的潜在危险因素，并且存在明显的剂量效应关系[38]。随访10年以上的前瞻性研究也表明，吸烟与各种类型出血性脑卒中特别是蛛网膜下腔出血的死亡风险明显相关[39]。研究还发现，被动吸烟使心血管疾病的风险增加约30%，即使是短暂的（几分钟到几小时）被动吸烟，其影响也通常与慢性主动吸烟相近（平均80%～90%）[40]。
2 心脑血管疾病联防联治的现状
2.1 临床研究现状 目前，关于心脑血管疾病联防联治的临床研究取得了一定的进展，部分临床研究结果被写入了国际指南，对于指导临床管理提出了新的观点及意见。一项纳入6 105名参与者（包括亚洲和西方人群）的研究发现，采用培哚普利和吲达帕胺进行降压治疗，可以减少重大血管事件尤其是脑卒中和心血管疾病的发生风险[41]。美国心脏协会/脑卒中协会发布的最新版自发性脑出血指南，同样强调了管控血压作为脑出血重要的预防及治療手段。对于收缩压为150～220 mmHg且无急性血压治疗禁忌证的脑出血患者，将收缩压尽快降低至140 mmHg是安全的，并且可以有效改善功能预后;对于收缩压> 220 mmHg的脑出血患者，可以考虑通过持续静脉输注和血压监测积极降低血压。对于小脑出血患者，若出现神经功能恶化或脑干/脑室受压迫导致脑积水，应尽快手术清除血肿;而对于大多数幕上脑出血患者，手术的有效性尚不明确[42]。鉴于高血压可能在动脉瘤的形成和破裂中起作用，伴高血压的未破裂动脉瘤患者应监测血压并接受治疗，家庭成员患有动脉瘤或蛛网膜下腔出血≥2个的患者应通过CTA或MRA进行动脉瘤筛查，预测此类家庭中发生动脉瘤的风险因素包括高血压、吸烟和女性等[43]。
2019年1月，美国心脏协会、美国心脏病学会以及心律协会发布了心房颤动患者的管理指南。该指南是对2014版指南的更新，更新的主要内容是对脑卒中的预防（抗凝治疗），非维生素K类口服抗凝药被推荐作为华法林的首选替代药物;对于接受经皮冠状动脉介入治疗的心房颤动患者的抗血栓形成管理，重点更新内容为非维生素K类抗凝药较维生素K类抗凝药更适合作为首选口服抗凝剂。此外，对于大多数患者，应考虑在出院时采用双重治疗方案（口服抗凝药物+含P2Y12抑制剂的单独抗血小板治疗），而在出院后延长使用阿司匹林（即三联疗法）仅适用于缺血/血栓形成风险高，且处在一定时期内出血风险低的患者[44]。2018年欧洲心律协会指南亦指出了非维生素K拮抗剂口服抗凝剂在预防心房颤动患者缺血性脑卒中的作用，并且针对不同类型患者的适宜使用剂量及各种注意事项进行了说明[45]。对于缺血性脑卒中，2018美国心脏学会/美国卒中学会的指南除了取栓时间窗延长至24 h的更新外，在心脑血管疾病共治方面也有相应的内容：对于急性缺血性卒中患者，如伴有其他共病（如同时合并有急性冠状动脉事件、急性心功能衰竭、主动脉夹层、溶栓后出血转化或先兆子痫/子痫），指南也提出早期降压治疗是有指征的，初始血压降低15%可能是安全的。一项血脂研究纳入了20 536例患者，结果表明他汀类药物治疗不仅可以有效降低冠状动脉事件的发生率，还可以降低脑梗死的发生率，即使在胆固醇水平不高的人群中也具有显著效果[46]。该指南同样指出，对于适合他汀类治疗的急性缺血性脑卒中患者，在院内启动他汀类药物治疗是合理的，考虑为动脉粥样硬化性缺血性脑卒中并已服用最佳剂量他汀类药物治疗的患者，检测血胆固醇水平可能有助于发现那些需要门诊使用前蛋白转化酶枯草溶菌9抑制剂治疗的患者，从而降低未来的心血管死亡、心肌梗死或脑卒中风险[47]。
2.2 基础研究现状 近年来，与心脑血管疾病相关的基础研究进展迅速，本文将重点介绍可用于心脑血管疾病共患研究的动物模型及在模型中发现的与共患疾病相关的机制。
过表达心脏转录抑制因子CREM-IbΔC-X（CREM）的转基因小鼠模型可以模拟心房颤动患者的整体病情发展。通过心电图记录发现，CREM小鼠首先在3个月时表现出自发性心房异位，然后发展为阵发性心房颤动，最后发展为持续性心房颤动[48]。NUP155是5p13染色体上的一个基因，该基因与心脏生理和心房颤动的发病机制有着紧密联系，杂合的NUP155+/-基因敲除小鼠亦可表现出心房颤动的表型[49]。TMpro/pro小鼠携带血栓调节素（TM）突变基因，可引起活化蛋白C生成减少，导致血液高凝表型的出现，此类小鼠对心房颤动的敏感性显著提高[50]。但目前尚未有报道使用心房颤动小鼠模型研究脑卒中的实验，仍需进一步探索。
关于高血压小鼠导致脑出血的小鼠模型亦有一定进展，通过自体血或者胶原酶立体定向注射方式建立的脑出血模型通常用于研究出血后的占位及炎症等二级损伤，而在高血压状态下发展的自发性脑出血模型则是研究脑出血发生及预防机制的理想模型。Wakisaka等[51]最初在小鼠饮用水中加入血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和NG-硝基-精氨酸甲酯（一氧化氮抑制剂）以产生慢性高血压，在此处理方式基础上，可通过对慢性高血压小鼠注射AngⅡ或去甲肾上腺素产生急性高血压;最后发现慢性高血压组小鼠中仅约10%出现脑出血征象，而在慢性高血压基础上产生的急性高血压组小鼠中50%左右出现了脑出血，由此推测氧化应激和金属蛋白酶-9是此类模型出现高血压的关键因素[51]。2016年和2019年的另外2项研究采用了类似的方法，即通过皮下给予AngⅡ以及饮用水中加入L-NG-硝基精氨酸甲酯的方式首先产生慢性高血压，之后通过每日注射AngⅡ构建急性高血压模型，结果发现70%～80%左右的小鼠出现了脑出血征象，在成功建立模型的基础上，研究者发现赖氨酰羟化酶3可以通过增强血管基底膜完整性，抑制基质金属蛋白酶活性，减弱小胶质细胞活化和白细胞浸润，并减少血管平滑肌凋亡，从而防止脑出血的发生[52-53]。由此可见，此类模型对于研究高血压导致的脑出血具有重要意义。然而，由于形成血肿的部位及大小存在较大异质性，因此如何解决这一问题将会是基础研究的重点工作之一。有研究对这种模型中获取的脑血管RNA测序结果进行了生物信息分析，发现了554个异常表达基因，包括85个与线粒体和水解酶活性密切相关的基因[54]，这可能对于揭示脑出血机制及改进模型具有一定意义。
动脉粥样硬化斑块是心脑血管疾病最重要的研究热点之一。近几年的研究主要涉及到了粥样斑块形成过程中的各个层面，以及机体对于斑块形成后的免疫反应。Ldlr-/-和ApoE-/-小鼠是常用的模拟动脉粥样硬化的动物模型[55]。此外，根据弹性蛋白断裂在斑块破裂中的作用，目前也发现了一些更好的模拟斑块破裂之后病理生理机制的动物模型，例如ApoE-/-Fbn1（C1039G+/-）小鼠[56]。基于上述动物模型的建立，研究者发现了一些涉及到疾病起病过程中的受体及各类分子，例如蛋白酶激活受体2[57]、P2X7[58]、CXCR4[59]。此外，许多免疫细胞例如巨噬细胞[60]、B淋巴细胞[61]、T淋巴细胞[62]，也逐渐被发现参与了内皮细胞的破坏或斑块形成后的吞噬等过程。更为重要的是，这些免疫细胞具有双刃剑效应，比如不同表型的巨噬细胞对于斑块的影响可以截然相反。因此，今后的研究需要更进一步探究动物模型中免疫细胞在动脉粥样硬化不同阶段中的不同作用。微小RNA（microRNA）是一类小的非编码RNA分子，可在细胞水平上调节多种基因表达以及各种细胞信号通路，目前的实验研究已发现microRNA参与了许多心脑血管疾病的发生及其相互作用[63]。例如，MiR-126在促进血管重塑以及治疗动脉粥样硬化和再狭窄方面具有重要作用[64-65];同时，它在脑卒中的病理机制中也发挥着关键作用[66];后续的研究进一步发现，miR-126信号通路可能与中风诱发的心脏功能障碍有关，调节miR-126可能是预防脑卒中后心脏功能障碍和进行性心肌纤维化的新型治疗策略[65，67]。此外，还有多种microRNA参与动脉粥样硬化的发生发展过程，例如microRNA-181b[68]、microRNA-30c[69]。未来，测序技术的发展将会有助于在动物实验层面进一步探究包括microRNA在内的所有非编码RNA（例如lncRNA、circRNA），在心脑血管疾病发病及治疗中的潜在作用。
3 心脑血管疾病的联合预防
对心脑血管疾病的病因预防和基础疾病的治疗是联合预防的重要部分。对于生活习惯的管理需要患者主动参与，应做到膳食均衡、减少盐分摄入、增加体育锻炼、戒烟等。对于基础疾病的管理重点在于改善高血压、糖尿病、血脂异常。对于高血压，常规药物包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、肾素血管紧张素受体阻断剂（ARB）、β受体阻断剂以及钙通道阻断剂（CCB）。联合用药应作为常规的治疗手段，根据欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会和美国心脏病学会/美国心脏协会的建议，当血压高于目标值20/10 mmHg时，应考虑使用两种药物进行初始治疗[70]。对于糖尿病，在过去十年中已经发现了几种具有不同作用机制的新型降糖药，并已上市或正在开发中。但是，其中一部分降糖药与心脑血管疾病的发病存在一定关联[71-72]。因此，自2008年以来，美国食品药品监督管理局要求新批准的糖尿病药物需要进行心脑血管系统的安全性检验。试验结果显示，甘精胰岛素或DPP-4抑制剂以及GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和司马鲁肽对心脑血管系统是安全的。
3.1 高血压 是心脑血管疾病最重要的危险因素之一，针对高血压的治疗是心脑血管疾病联合预防的重要部分。血压水平和心脑血管疾病风险直接相关，治疗高血压的主要目的是减少与高血压相关的心脑血管疾病的发生和死亡风险[73]。研究证明，得到有效血压控制的高血压患者，其心脑血管疾病发生风险显著降低[74];总体而言，收缩压降低10 mmHg可降低20%的重大心血管疾病风险，可降低17%的冠心病风险，可降低27%的脑卒中风险，可降低28%的心力衰竭风险，可降低13%的全因死亡率[33]。近几年我国脑出血患者在所有脑卒中患者中的占比（25%）显著低于20～30年前，主要得益于更好的血压控制率（30%～55%）[75]。然而，与大多数其他国家相比，我国脑卒中患者中的高血压患病率仍然很高（84%），2017年的调查数据显示，我国35～74岁的成年人中，44.7%患有高血压，30.1%在接受治疗，而能够控制血压的仅占7.2%（不足总患病人数的1/12）[76]。相关文献报道，我国73%的中风负担归因于高血压[77]，可见控制血压仍然是心脑血管疾病联防联治的重要举措。
降压试验的荟萃分析表明，降血压在心脑血管疾病二级预防中的作用可能比一级预防更为重要。为了达到并维持有效的长期血压控制，同样需要联合抗高血压药物治疗。事实上，已有证据表明，对于具有潜在合并症如各类心血管疾病或复发性缺血性脑卒中的高血压患者进行二级预防，并非所有降压药都可以带来获益。新近的试验结果表明，ACEI和ARB联合使用对心脑血管事件的二级预防无益，而噻嗪类利尿剂或CCB与ARB联合使用显示出重要的临床获益[34]。2015年美国心脏学会指南建议，对<140/90 mmHg血压的高血压和冠心病患者进行心脑血管事件二级预防是合理的。而更低的目标血压（<130/80 mmHg）适用于有急性心肌梗死病史、短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中或具有冠心病风险等效标准（如颈动脉疾病、腹主动脉瘤）的患者[34]。因此，对于降血压的程度及控制血压在何种范围应因人而异。Park等[78]开发了一种预测高血压患者发生高危心脑血管疾病的机器学习模型，这些算法可以根据病史预测哪些患者有更高的风险以便根据个体风险水平来控制血压。为了确认这项研究中开发模型的有效性，作者还进行了外部验证，发现LSTM（Long short-term memory）算法在内部测试中表现出色，而基于RF（Random Forst）的风险预测算法在泛化方面表现出优于其他机器学习算法的性能。总而言之，有针对性的进行降血压治疗对于心脑血管疾病的预防具有重要的意义。
3.2 血脂异常与动脉粥样硬化 是一系列心脑血管疾病包括心肌梗死和缺血性脑卒中的最常见诱因[79]。大中型动脉内皮下内膜层中血管闭塞性斑块的慢性积累，最终可导致血管腔的狭窄，从而限制血流引起严重的组织缺氧[80]。一般情况下，动脉粥样硬化是因低密度脂蛋白（LDL）升高并且滞留于动脉内膜中引起的[81]。目前，许多基础和临床研究也逐渐关注到动脉粥样硬化与免疫反应的关系，例如在一些常见危险因子如吸烟、高血压、糖尿病等作用下，LDL积累于血流动力学紊乱或者内皮细胞功能受损的部分血管可诱发炎症，炎症继而以驱动动脉粥样硬化的方式改变动脉壁细胞的功能[82]。斑块中T细胞和B细胞的存在也引发了动脉粥样硬化涉及到自身免疫反应的假说[83]。免疫组化研究和质谱流式技术等结果发现，小鼠和人体内动脉粥样硬化斑块约25%～38%的细胞是CD3+T细胞，其中CD3+CD4+T辅助细胞约占10%[81]。Fernandez等[84]利用单细胞RNA测序技术对出现动脉粥样硬化、脑卒中等症状的患者进行分析，发现与无症状患者（无近期脑卒中）相比，出现临床症状（近期缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作）的患者颈动脉斑块中T细胞，尤其是CD4+T细胞和巨噬细胞具有明显不同的表型特征[84]。这提示，对于免疫细胞的调控可能成为改善动脉粥样硬化的有效手段。有研究发现，对DC细胞的自噬功能进行调控可以使CD4+调节性T细胞扩增并限制动脉粥样硬化发展[85]。由此可见，未来对于动脉粥样硬化免疫学研究的不斷进展，将会推动心脑血管疾病联防联治进入更深层次的领域。
对于调控血脂异常的目标，2019欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会的指南建议，在高危患者的二级预防或普通人群的一级预防中，应将LDL-C从基线水平降低≥50%，推荐LDL-C目标值应< 1.4 mmol/L（< 55 mg/dL）[86]。目前，他汀类药物是血脂异常及动脉粥样硬化的常规治疗药物，能够降低LDL-C水平，减缓动脉粥样硬化的发生发展，对于预防心脑血管疾病具有显著作用[87]。指南建议，可以使用患者最高耐受剂量的高强度他汀类药物，若使用最大耐受剂量的他汀类药物仍未能达到调控目标，则建议与依折麦布联用[86]。他汀类药物用于缺血性脑卒中的一级预防时，每降低1.0 mmol/L LDL-C，可降低21%的首次缺血性脑卒中风险[88]。有短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中病史的患者，不仅面临复发性脑血管事件的风险，还面临其他主要心血管事件（包括急性心肌梗死）的风险，对于此类患者，他汀类药物的二级预防可降低复发性缺血性脑卒中的风险（12%）和心肌梗死的发生率。对于颈动脉狭窄患者，在短暂性脑缺血发作前进行他汀类药物治疗，可降低复发性缺血性脑卒中风险。虽然他汀类药物疗法可增加出血性中风风险，但尚不确定该风险的证据[86]。
除LDL外，流行病学和遗传学证据均支持甘油三酸酯或富含甘油三酸酯的脂蛋白升高是心血管疾病和全因死亡率的另一原因。早期的荟萃分析显示，即使调整了HDL水平，空腹和非空腹甘油三酯水平的升高也与冠心病风险增加相关[89]。2007-2008年间的3项研究提示，非禁食性甘油三酯水平升高与急性心肌梗死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中和全因死亡率的风险增加密切相关[90]。在女性群体中，甘油三酯水平高于5 mmol/L较低于1 mmol/L的急性心肌梗死风险增加了17倍，缺血性心脏病风险增加了6倍，缺血性脑卒中风险增加了5倍，在27～30年的随访期间全因死亡率增加了4倍;对于男性，对应的风险增加分别是5倍、3倍、3倍和2倍[91-92]。在降低甘油三酯方面[甘油三酯> 2.3 mmol/L（200 mg/dL）]，指南推荐首选他汀类药物。
3.3 高血糖 糖尿病已被证明与心脑血管疾病具有紧密联系[93]。流行病学和临床研究表明，2型糖尿病患者罹患心脑血管疾病的风险较高[94]。一项前瞻性研究显示，糖化血红蛋白水平每增加1%，心肌梗死的风险就增加14%[95]。此外，在347 978名男性的多危因素干预试验中，男性糖尿病患者缺血性脑卒中的发生率是非糖尿病患者的3倍[96]。研究发现，与同年龄和性别的非糖尿病患者相比，新诊断为糖尿病的患者，其死亡和发生重大心血管并发症的风险更高（30%～50%）[97]。并且，随着病情的加重，心脑血管疾病的发病率也会随之增加[98]。2017年的数据显示，我国糖尿病患者高达1.144亿，位居全球第一[99]。即使对于年轻人，浙江省5～19岁年龄组的发病率虽然低于西方国家，但是仍呈现逐年上升的趋势[100]。因此，早期识别具有心脑血管病高风险的糖尿病患者非常重要，防治糖尿病也成为心脑血管疾病联合防治的迫切需求。
欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究协会2019年的指南对糖尿病患者的预防和治疗提出了意见，认为生活方式的改变是预防糖尿病及其相关的心脑血管并发症的关键[101]。指南建议，应减少卡路里的摄入量从而降低肥胖糖尿病患者的体重。包含63项研究的荟萃分析（17 272例）显示，体重每降低1 kg，可使2型糖尿病患病率降低43%[102]。适当补充橄榄油和（或）坚果的地中海饮食可降低重大心脑血管事件的发生率，建议每周进行中高强度的体育活动，时间应不少于150 min。在糖尿病患者心脑血管疾病风险的药物防治策略方面，最新的指南提示，一些新型的降糖药如恩格列净、达格列净和卡格列净以及利拉鲁肽、索马鲁肽和杜拉鲁肽，可降低糖尿病患者心脑血管事件的发生风险。抗血小板药物是糖尿病患者心脑血管疾病二级预防的基石之一，在高危患者中，低剂量利伐沙班和阿司匹林的组合可能对预防冠心病有作用。在急性心肌梗死后3年内，可以考虑使用阿司匹林加低于常规剂量的替格瑞洛进行心脑血管事件的二级预防。值得警惕的是，临床前研究发现低血糖可能会加速促凝机制，进而增加糖尿病患者脑中风的风险[103]。因此关于低血糖或糖尿病患者降糖治疗时出现的低血糖，对心脑血管疾病的影响尚需进一步研究。
3.4 生活习惯 不良的生活习惯如抽烟和缺乏运动等也会增加心脑血管疾病的发生率，亦会影响高血压、糖尿病和动脉粥样硬化等基础疾病的发生[104-105]。吸烟是冠心病的重要危险因子，与心室结构改变、心力衰竭联系紧密，同时还能明显增加糖尿病和高血压的发病风险[106-108]。研究也表明，吸烟与脑卒中风险存在剂量反应关系，这种关联在年轻吸烟群体中更为显著[109]。因此，戒烟是联合预防心脑血管疾病的重要行为方式之一。此外，锻炼也可减少心脑血管疾病的发生。一项对美国人群的大规模研究显示，锻炼（尤其是步行）可以减少老年人冠心病和脑卒中的发病率，在一定程度上增加行走步数或距离可以带来更为显著的收益[110]。一项研究纳入了武汉市12所社区健康中心的450例老年高血压患者，干预组进行了长期的社区宣教和锻炼，随访30个月后发现，适当的体育活动水平和频率可以显着降低脑卒中和心脏病发病风险[111]。动物实验还发现，锻炼可以在脑卒中模型中减少脑梗死和缺血再灌注损伤[112]。
3.5 性别及性激素 一项针对中国人群心脑血管疾病风险预的研究结果发现男性发病率高于女性，这可能与男性吸烟率更高、血压控制更差等有关[113]。此外，性激素对于心脑血管疾病的发生可能也有影响。研究认为，雌激素具有预防脑卒中的作用，体现在女性绝经前较男性有更低的脑卒中发病率，而在绝经后女性总体发病率与男性并无明显差异[114]。动物试验也发现，雌激素具有神经功能保护作用，能够减轻缺血后脑组织中的细胞凋亡和坏死[115]。然而，一些大型的临床研究发现，脑卒中患者应用雌激素治疗并无益处，甚至可能会加重损伤或者导致其他不良作用[116]。而关于雄激素，目前也缺乏证据确定其对心脑血管疾病的影响。有研究表明，成年男性较高的睾丸激素水平可能会导致脑血管疾病的发病率增加[117]。动物实验也發现，较高的雄激素可能会加重缺血性脑卒中损伤[118]。
关于心血管疾病，流行病学、临床表现、病理生理、治疗和预后等的性别差异已得到充分证明。据报道，女性比男性平均晚10年发生心血管疾病，例如急性心肌梗死[119]。具有非缺血性心力衰竭病因的女性比男性表现出更高的射血分数和更高的存活率[120]。男性和女性心脏的重塑过程似乎也有所不同[121]。雌激素仍被认为是引起这些差异的主要因素之一。研究发现，绝经后长期使用激素治疗的女性发生冠心病的风险较低，而且绝经后使用雌激素可以降低无心血管疾病病史女性发生重大冠状动脉事件的风险。此外，每天口服0.3 mg雌激素的预防效果与0.625 mg的标准剂量相似，但每日剂量为0.625 mg或更高的雌激素用量可能会增加脑卒中风险[122]。雌激素加孕激素联合治疗在开始激素治疗后的前几年也被发现有较高的冠心病风险。基于实验和观察结果，有学者认为雌激素加孕激素治疗对冠心病危险性的影响从绝经开始随时间而变化，表现为绝经后早期风险较高，而随着时间推移风险逐渐降低[123]。总而言之，性激素对于心脑血管疾病的影响具有部分证据，但是缺乏大型的临床对照研究，因此通过激素干预手段预防疾病的发生还需进一步探究。
4 心脑血管疾病的联合治疗
心脑血管疾病的联合治疗涉及面较广泛。抗血小板治疗不仅可以降低缺血性心脏病的风险，亦可在缺血性脑卒中的发生发展中发挥重要作用，已被证明是有效的治疗方式。他汀类药物降脂治疗既是心脑血管疾病的一级预防手段，也是二级预防的重要核心策略。下面我们将罗列一些常见的在心脑血管疾病中可用于联合治疗的药物。
4.1 阿司匹林 阿司匹林作为双抗药物的核心，一直是心脑血管疾病的一线用药，被广泛用于重大不良心脑血管事件的二级预防[124]。对于急性冠状动脉综合征高危患者，阿司匹林的治疗时间延长超过1年以上可以进一步降低心肌梗死及脑卒中的风险[125]。阿司匹林被建议应用于短暂性脑缺血发作或脑卒中后的二级预防，通过100～300 mg剂量的阿司匹林治疗，可将脑卒中再发的长期风险降低13%，早期脑卒中的复发风险亦可通过阿司匹林治疗所降低[126]。研究发现，阿司匹林可以降低急性心肌梗死后1年内缺血性脑卒中的发生风险[127]。接受经皮冠状动脉介入治疗的患者，低剂量（< 200 mg/d）阿司匹林与高剂量（≥200 mg/d）阿司匹林疗效相近，但出血风险明显更低，这表明经皮冠状动脉介入治疗后给予低剂量阿司匹林可能更安全[128]。但将阿司匹林用于心脑血管疾病的一级预防目前尚有争议。有研究（ARRIVE）试图分析阿司匹林在轻微心血管疾病风险中对各类血管事件的一级预防作用，结果发现阿司匹林治疗并未降低入组患者发生脑卒中的风险，服用阿司匹林的患者发生心肌梗死的危险性低于安慰剂组，但是并不明显[129]。这与先前的荟萃分析结果相似：阿司匹林降低了心肌梗死的风险，但并未降低脑卒中或全因血管死亡的发生率[130]。一项关于糖尿病患者的试验（ASCEND）发现，阿司匹林减少了12%的非致命性血管事件，但同时也增加了出血的概率（尽管致命性的出血和出血性脑卒中的风险并无区别）[131]。另有关于老年人群的相关研究（ASPREE）发现，阿司匹林服用组（100 mg/d）随访4.7年，心脑血管事件包括致命和非致命性心肌梗死和脑卒中的发生率均未见明显改变，但是颅内和颅外的出血风险有一定程度增加[132]。甚至也有研究结果发现，脑卒中患者使用阿替普酶溶栓后90 min内静脉应用300 mg阿司匹林并不能改善3个月后的功能预后，还会增加症状性脑出血的风险。但是，阿司匹林增加脑出血风险的概率较低，且处于其他溶栓研究报道的出血概率范围内（2.4%～8.9%）[133]。综上所述，阿司匹林在心脑血管疾病联合治疗中仍占有主要地位，但其预防作用仍需进一步探索。
4.2 P2Y12抑制剂 作为双抗疗法的另一核心，P2Y12抑制剂的常见代表药是氯吡格雷。研究发现，与单独使用阿司匹林相比，加用氯吡格雷后可以改善急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗患者的预后[134-136]。对于接受经皮冠状动脉介入治疗后的前12个月内未经历过不良事件的糖尿病患者，将氯吡格雷的治疗时间延长至介入治疗后的12个月以上，可以降低远期死亡或心肌梗死的风险[137]。联合使用阿司匹林和氯吡格雷可以在冠状动脉搭桥术1年后减缓病情的进一步加重[138]。考虑到研究结果发现延长双抗疗法会增加出血风险，并且与阿司匹林单一疗法相比，延长双抗治疗往往会增加非心血管疾病的死亡率[139-140]。有研究比较了单一P2Y12抑制剂和双抗治疗的效果。结果发现，与双抗疗法相比，在近期缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的高危患者中，氯吡格雷单药治疗可显著减少危及生命的重大出血，并且未增加血栓风险[141]。另一项研究也得到了相似的结果：与双抗治疗相比，氯吡格雷单药治疗可减少出血并发症，且在服用口服抗凝剂并接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中仍具有防缺血作用[142]。近期报道的另一项最新研究提示，对于接受经皮冠状动脉介入治疗的患者，与长期双抗治疗相比，在双抗治疗3个月后改为P2Y12抑制剂单药治疗，主要不良心脏和脑血管事件发生率并无升高[143]。从剂量的角度来讲，有研究发现，每天2次90 mg替格瑞洛单药治疗与每天100 mg阿司匹林治疗疗效相近且出血风险无明显差异（尽管替格瑞洛引起的轻微出血的数量有所增加）[144]。但受其研究人群（均为韩国人）和依从性的限制，研究结果尚需进一步验证。另外，动物实验研究表明，氯吡格雷可能对动脉粥样硬化有保护作用[145]。因此，将氯吡格雷或其他P2Y12抑制剂单药用于防治心脑血管疾病在一定程度上是有研究结果支持的，但需要进一步深入研究。
4.3 他汀类药物 在心脑血管疾病联防联治过程中，他汀类药物扮演了重要角色。采用他汀类药物治疗可显著减少各类心脑血管事件的发生。他汀类药物每降低1 mmol/L的LDL-C，可使主要心血管事件的风险降低24%，缺血性脑卒中风险降低21%[146-148]，且对于不同性别、年龄、吸烟与否、血压水平的患者，这些获益程度均无明显差异[149]。且更长时间的他汀类药物使用将会带来更大的心脑血管收益[87]。对于具有较高闭塞性血管事件风险的老年人，他汀类药物治疗也有预防作用[150]。一项荟萃分析研究了他汀类药物在不同性别人群中的一级预防作用，发现对于有相同心血管疾病风险的男性和女性，他汀类药物在预防重大血管事件方面具有相似功效[148]。目前，已明确的他汀类药物不良反应是他汀相关性肌病（具体定义为肌肉疼痛或无力并伴有血肌酸激酶浓度显著升高）以及血糖升高，并且出血性脑卒中的风险也有增加，但这些不良反应的发生概率仍然很低。通常，使用有效的他汀类药物（如阿托伐他汀40 mg/d）治疗10 000名患者5年，预计会导致约5例相关肌病，50～100例血糖升高和5～10次出血性脑卒中[87]。另一项研究针对糖尿病风险进行了比較，发现将他汀类药物用于心脑血管疾病一级预防的收益远大于可能发生的糖尿病风险[151]。由此可见，长期服用他汀类药物在不同年龄、不同性别人群中的心脑血管疾病预防作用是值得肯定的。
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（收稿日期：2019-12-10）
