国医大师尼玛应用藏医药治疗“真布”病的用药规律研究＊

彭毛东主，仁增加，李先加＊＊

（1. 青海大学藏医学院临床教研室 西宁 810000；2. 青海省藏医院皮肤科 西宁 810016）

“真布”病是为藏医对痹症的称谓，对应于现代医学中的类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）[1，2]；其发病率在我国约为0.4%，在全球约为0.5%-1%[3]。藏医“真布”病是久住高寒潮湿之地和过量进食油腻食物，未转精华，黄水（组织液）激增，隆邪驱动，溃散于关节和筋膜而致[4]。目前,临床上主要使用非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂及生物制剂等药物治疗RA,但因其用药形式单一、毒副作用大、病情易反复不易推广[5-7]；藏药在治疗RA 方面，具有显著的疗效及丰富的临床用药经验[8-11]。

藏医泰斗尼玛是青海省首位国医大师，也是全国名中医和中华非物质文化遗产传承人，现年88岁高龄仍供职于青海省藏医医院，依然坚持服务患者，已从事藏医临床工作63年，有着丰富的临床经验和独到的学术见解[12]；其临床医案作为藏医药学术和临床发展的超高水准，是研究藏医药治疗RA 的有效性、安全性、实用性的科学依据[13]。“真布”病的病因病机中黄水（组织液）占据举足轻重的地位，且分类和并发症多而复杂。因此本研究以国医大师尼玛治疗“真布”病的临床医案为载体，运用数据挖掘技术与临床医案相结合的方法探究其用药的隐性规律及其背后的潜在特点，为藏医临床的合理用药和安全用药提供了理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2015年2月9日-2016年5月26日期间国医大师尼玛在青海省藏医院门诊诊治的类风湿性关节炎（RA）处方。

1.2 诊断标准

西医诊断按《2018 中国类风湿关节炎诊疗指南》[14]和藏医诊断按《四部医典》[4]记载的“真布”病的证候为诊断依据。

1.3 纳入标准

①符合上述藏医“真布”病的诊断标准；②西医诊断符合《2018 中国类风湿关节炎诊疗指南》；③性别及年龄不限。④患者疗程一致者。

1.4 排出标准

①诊断不符合上述1.3 项中的纳入标准者；②患有严重的合并症，如肿瘤、精神疾病患者；③西药介入的医案。

1.5 研究方法与软件

从青海省藏医院共搜集到310例国医大师尼玛治疗青乃丹吾“真布”病的病历，根据排除标准整理和去重处理后，得到有效病历222例，由双人进行录入和审核，确保临床数据的准确性。应用Microsoft Excel 2019 进行频数分析，SPSS Modeler 18.0 软件进行关联规则（Apriori 算法）和决策树（CHAID）分析；运用IBM SPSS Statistics 24.0 统计软件进行层次聚类和因子分析。

2 结果

2.1 藏药频数和剂量分析

本研究共收集到国医大师尼玛诊治“真布”病的医案222例，涉及82首处方和477味藏药，方剂使用频数≥10 的共有16 首，其中频数最高的依次为二十五味儿茶丸（142 次）、十三味鹏鸟丸（116 次）、十八味党参丸（104 次）、二十五味驴血丸（60 次）、如意珍宝丸（37次）等，药物使用频次最高的依次为诃子（45）、红花（34）、藏木香（33）、丁香（27）、肉豆蔻（27）等；方剂剂量分析中二十五味儿茶丸的剂量为每日1.2 g（表1、表2）

表1 国医大师尼玛治疗真布病用药频数及剂量（n = 10）

表2 真布病高频单味藏药频数分析（n = 8）

2.2 方剂的“味性化味”计算

参照《晶珠本草》、《晶镜本草》等藏药经典著作，收集组成方剂的477 味药物的味、化味、性等信息，根据藏医味性化味理论计算味和化味的频数、药性值（表3）。六味以苦、甘、辛等为主，化味以苦化味为主，味的药性值中凉、钝、重等为最高，化味药性值凉、钝、性等为最高。

2.3 择时用药规律分析

择时用药分析中清晨用十三味鹏鸟丸、早上用二十五味儿茶丸、中午用十八味党参丸、晚上用三十五味沉香丸是为四个时段常用的方剂（表4）。

图1 藏医治疗真布病的味和化味频数条形

表3 藏医治疗真布病方剂的药性值

2.4 药物关联规则分析

应用SPSS Modeler 18.0 软件将高频药物进行Apriori 算法的关联规则分析，设置方剂的最小支持度15%和最小置信度90%条件对方剂间的关联规则进行深入分析，共得到12 项规则，其中关联最高的方剂组合为二十五味儿茶丸-十三味鹏鸟丸；设置药物的最小支持度15%和最小置信度90%条件对药物之间的关联规则进行分析，共得到22 项关联规则，其中关联最高的药物组合为余甘子、毛诃子（表5、表6）。

表4 国医大师尼玛治疗真布病的择时用药分析

表5 国医大师尼玛治疗真布病的高频方剂关联规则

2.5 药物系统聚类分析

运用SPSS Statistics 24.0 软件对高频方剂和药物进行系统聚类分析，采用瓦尔德法，区间使用平方欧式距离，生成系统聚类树状图（图2）。

2.6 药物因子分析

表6 国医大师尼玛治疗真布病的高频药物关联规则

图2 国医大师尼玛治疗真布病的高频方剂和药物聚类树状图

应用IBM SPSS Statistics 软件对频次≥11 的药物进行因子分析，结果得出KMO 为0.601 ＞0.5，Bartlett检验值为P=0.000 ＜0.01，表明适合做因子分析。共提取出8 个公因子，累计方差功效率为71.703%，可涵盖药物大部分信息（表7）。

表7 频次≥11高频药物的公因子信息

图3 高频药物因子分析载荷图

2.7 决策树分析

决策树分析是一种以树型结构呈现的常用数据分类挖掘模型，通过决策树的节点和分级可知悉影响藏药选择的关键因素[15]。选择最高频数“诃子”作为因变量，其余药物作为自变量，运用SPSS Modeler18.0 软件中的CHAID 决策算法进行决策分析，设父分支中的最小记录数为2.0%，子分支中的最小记录数为1.0%，筛选得到藏木香、石榴子、毛诃子、渣驯、余甘子等五种药材形成决策模型，藏木香为最佳识别药材，10 倍交叉验证结果显示藏药判别准确率为76.62%。

3 讨论

因青藏高原高寒的特殊地理环境和高糖高脂的饮食习惯，“真布”病成为藏区的常见病和多发病[16]。藏医根据疾病的性质和病位可将“真布”病分为六大类，其又可按黄水的性质归为寒性和热性“真布”两种，国医大师尼玛正以藏医的寒热理论对“真布”病进行诊治并达到了标本兼治的目的。

国医大师尼玛治疗真布病的方剂频数统计结果显示，频数最高的前5方剂为二十五味儿茶丸、十八味党参丸、十三味鹏鸟丸、二十五味驴血丸等具有清热止痛、干黄水的功效。另外如意珍宝丸具有舒筋活络、消肿散结的作用；用药剂量分析中可看出二十五味驴血丸的剂量为每日2 g，其它均在每日0.6-1.4 g之间。现代研究亦表明，其中二十五味驴血丸可能通过改变Th17/Treg 细胞平衡从而达到治疗类风湿性关节炎的作用[17]。频数最高的前8 的藏药都是组成风湿止痛丸的核心药物，具有活血、消肿、止痛的功效，针对“真布”病隆查紊乱的病机用诃子、红花、丁香，余甘子等，局部关节疼痛、祛风除湿用藏木香[18]。

藏医治疗“真布”病方剂的药性分析中六味以苦、甘、辛为主，三化味中苦化味为主，表明国医大师尼玛治疗“真布”病以平衡三因中的赤隆为主，培根为辅的药味配伍规律，苦味和苦化味具有镇痛清热、愈疮、除酯的作用[19]；味的十七效药性值中凉、钝、重为最高，分别对应治疗赤巴的热，锐和隆的轻等特性，化味药性值中凉、钝、稀为最高，凉、钝为同上，稀治疗赤巴的臭特性，另外燥和温的药性为递减状态，体现了防止病情加重而显现的药性配伍特点。择时用药分析中清晨用止痛药配合通经活络药为主要的方剂，早上用干黄水药配合生胃火为主要的方剂，中午用干黄水、消肿散结药味主要的方剂，晚上用调隆药配合干黄水药为主要的方剂，其结果可分析发现清晨用十三味鹏鸟丸、早上用二十五味儿茶丸、中午用十八味党参丸、晚上用三十五味沉香丸是为四个时段常用的方剂组合。

国医大师尼玛尼玛治疗“真布”病的方剂关联规则发现，方剂组合都以二十五味儿茶丸、十三味鹏鸟丸、十八味党参丸等三种方剂为轴心进行加减方剂配伍，如：二十五味儿茶丸和十三味鹏鸟丸配伍可改善四肢僵硬、黄水聚积、发热疼痛的症状；十三味鹏鸟丸-十八味党参丸配伍可止痛的效果外，对热性黄水病、痛风、坏疽等疾病；十八味党参丸和二十五味驴血丸两者配伍可除热性黄水、增强代谢的作用。药物关联规则分析发现，支持度最高的前5 组合为余甘子—毛诃子、余甘子—毛诃子→诃子、诃子—宽筋藤、诃子—余甘子→藏木香、诃子—珀嘎等，余甘子—毛诃子→诃子为藏药常用的组合方剂成为三果汤，具有清热凉血、调和气血、化瘀散结的作用[20]；诃子—宽筋藤的药对具有治疗隆赤、类风湿性关节炎的作用，诃子—余甘子→藏木香的组合具有清热凉血、止痛的功效，诃子—珀嘎的组合具有调隆、干黄水的作用，关联规则揭示了国医大师尼玛治疗真布病以清热凉血、干黄水、调和气血为主的用药规律。

图4 国医大师尼玛治疗真布病的高频药物CHAID决策树识别模型

方剂聚类分析发现，大致可分为二十五味儿茶丸、十三味鹏鸟丸、十八味党参丸、二十五味驴血丸等四首方剂分为第一类，从中不难发现，这类方剂属于治疗热性“真布”病的病因方剂，亦是其核心方剂和常用方剂[21，22]；另外如意珍宝丸至七十味珍珠丸为第二类，提示这类方剂具有止痛、生胃火、除坏血、通脉的功效，属于治疗寒性“真布”病的病因和合并症的方剂。药物聚类分析发现，类1：黄葵子、决明子、珀嘎、宽筋藤、余甘子、毛诃子，类2：紫檀香、檀香、广枣、沉香、甘草，提示这两类主要具有干黄水、清热凉血、调隆的功效[23，24]，与关联规则分析的结果保持一致，类3：渣驯、寒水石、甘青青兰、波棱瓜、兔耳草、茜草、獐牙菜、巴夏嘎，揭示该类主要具有清胃热、肝热、肾热、木布病、培查等疾病的功效。类4：川木香、生姜，类5：荜茇、桂皮、石榴子，提示该类具有生胃火、生津的作用。类6：天竺黄、豆蔻、丁香，类7：肉豆蔻、草果、牛黄，提示这两类具有寒热同治、调和气血的作用，类8：麝香，提示该类具有解毒、止痛、消肿的作用，类9：红花，提示该类具有清热活血的作用，类10：诃子、藏木香，提示该类具有调隆止痛的作用。因子分析得出8个公因子，大部分展示的公因子组成与聚类结果相似，但F1呈现的药物组合规律不同于其他结果，其组合为风湿止痛丸的核心药物，具有清热调隆、祛瘟解毒的功效[25]。决策树分析显示，藏木香、石榴子、毛诃子、渣驯、余甘子等五种药材形成决策模型，该模型中出现的藏药均已在频数、关联规则、系统聚类分析中得到体现，表明参与决策树模型的藏药具有一定的用药规律意义。综上，国医大师尼玛治疗真布病无论从方剂和药物关联、聚类、药性、决策模型均展现一共性用药规律，都以干黄水类药为主，然热性“真布”病以清热止痛、活血化瘀为主，注重隆的调节为治疗原则，寒性以生胃火、行气通脉并重的治法。本文以国医大师尼玛的临床医案为载体，运用数据挖掘技术和藏药药性理论分析了国医大师尼玛治疗“真布”病的用药规律和方剂药性，其可反映真实的临床用药情况和接近患者的病情，揭示临床用药规律具有科学价值，为临床开发藏药新药和治疗“真布”病提供了用药思路。