替格瑞洛在冠状动脉旁路移植术后临床应用与相关研究的最新进展

古兴旺 穆军升 周 帆

对于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者，冠状动脉旁路移植手术(coronary artery bypass grafting，CABG)是挽救其生命和维持良好预后的重要手段之一，药物应用作为术后二级预防措施，其主要目的在于维持血管桥和病变血管部位通畅性，预防相关不良心血管事件和提高患者长期生存质量。替格瑞洛是一种非噻吩吡啶类P2Y12抑制剂, 与氯吡格雷的抗血小板机制相似, 均是作用于血小板表面的腺苷二磷酸P2Y12受体, 抑制腺苷二磷酸介导的血小板活化和聚集；不同之处在于替格瑞洛与P2Y12受体只结合形成氢键，是可逆性结合, 拥有更快的药理作用发挥速度和血小板功能恢复速度[1]。近年来，其在ACS的治疗上展现出了一定的优势，有逐渐取代氯吡格雷成为新一代口服抗血小板药的趋势[2]，而有关替格瑞洛在CABG术后应用的各方面研究还不多，也缺乏足够的前瞻性研究以验证其应用前景。 我们搜寻、阅读并总结了近几年来国内外有关替格瑞洛在CABG术后使用的文献，探寻其在这个领阈内的现状和前景，以期提供一些参考和建议。

1.应用现状

2015年，美国心脏协会(AHA)发布的《冠状动脉旁路移植术后二级预防治疗AHA科学声明》建议：ACS患者，CABG术后联合使用抗血小板治疗是合理的，且阿司匹林联合普拉格雷或替格瑞洛，优于联合氯吡格雷，尽管CABG术后人群的前瞻性临床试验数据尚未获得[3]。目前，国内外有关替格瑞洛在CABG术后的应用大多处于临床试验阶段，而且主要集中在ACS患者上，尚未得到大力推广的指征和支持。

2.疗效研究

国外对替格瑞洛在CABG术后应用的研究早于我国，研究范围也更宽一些。较早的一项大型研究项目为PLATO试验(platelet inhibition and patient outcomes trial)，一项多中心、随机、双盲、平行、事件驱动的III期临床试验，其目的是研究替格瑞洛对ACS患者的心血管事件和死亡事件的预防作用是否优于氯吡格雷。纳入的ACS患者被随机分成氯吡格雷组和替格瑞洛组, 所有患者每日常规服用阿司匹林，其亚组分析共纳入1 899例CABG术后患者, 持续1年的试验表明两亚组的主要复合终点事件(心血管死亡、心肌梗死及脑卒中)发生率差异无统计学意义，但替格瑞洛组患者的心血管病死率和全因病死率显著降低[4-5]。随后一些对PLATO的回顾性研究显示，替格瑞洛组主要通过降低心血管相关、出血和感染事件来降低死亡率[6]；但亚洲人群相比非亚洲人群，替格瑞洛组有更高的心血管事件发生率，尽管它们在基本疗效、临床效益和个人终点事件上没有明显区别[7]。随着替格瑞洛优势的展现，更多的研究逐渐投入，鉴于双联抗血小板疗法(dual antiplatelet therapy,DAPT)对ACS患者的良好效果，尽管其应用于CABG术后的效果还存有少许争议[8-9]，大多数研究还是选择直接从比较术后替格瑞洛的双联疗法(替格瑞洛+阿司匹林)是否优于经典DAPT(氯吡格雷+阿司匹林)或者单用阿司匹林开始，较多结果表明前者可更好地维持静脉桥血管的通畅性和降低全因病死率，但在心肌梗死、中风以及其复合终点事件的发生率上两者没有区别[8, 10-12]。这些研究成果基本验证了早期的发现，有足够的依据说明替格瑞洛在CABG术后的应用价值。一个提前终止的前瞻性临床试验指出CABG术后单用替格瑞洛相比单用阿司匹林在心血管事件的发生上没有明显区别[13]。DeStephan等作者根据诸多结果提出了对ACS患者和以前放置过支架的稳定型CAD患者在CABG术后持续用药时间的建议(表1)[14]。

国内对替格瑞洛在CABG术后应用的研究起步较晚，且数量不多。部分学者认为相比经典DAPT或单用阿司匹林，其可能更好的降低静脉桥血管狭窄的风险，而在主要心血管事件发生率、心血管病死率等上的差异无统计学意义[15-16]。一些学者则认为DAPT中，替格瑞洛组和氯吡格雷组在维持桥血管通畅性方面疗效无明显差异[17-18]。一项小样本临床试验报告显示CABG术后应用阿司匹林联合替格瑞洛抗血小板疗法可明显升高患者花生四烯酸水平，同时其血管通畅率达98.4%[19]。另一项随机对照试验显示，根据CYP2C19基因检测结果，氯吡格雷慢代谢患者术后应用替格瑞洛代替氯吡格雷的双联抗血小板治疗可明显缩短达到满意血小板聚集率的用药时程[20]。

表1 ACS患者和以前放置过支架的稳定型CAD患者在CABG术后持续用药时间建议

3.不良反应

有关术后应用替格瑞洛引发出血事件的判断还不是很明确，较多研究得出替格瑞洛的使用(单用或联合阿司匹林使用)不会明显增加CABG术后大出血的机率[4, 11-13]；而在小出血事件发生率上则有所争议，PLATO的亚组分析同时得出了不会增加术后小出血事件的结论，后来的一些研究却认为其有所增加[11]，如上消化道出血[21]。国内大多数学者认为两种DAPT总出血风险差异无统计学意义，都可以应用于临床[16-19, 22]，但有试验说明经典DAPT的应用会明显增加术后急性消化道损伤的机率[23]，因此换用效果更强的替格瑞洛后更应加以注意。值得说明的是，由于国内许多研究规模不大，大出血事件极少发生，难以统计，所以其出血风险无差异的结论可能一部分由样本过少造成。

该药另一个常见的不良反应是呼吸困难，但多数为短暂性发作，几乎不会影响ACS患者的日常生活，大多数呼吸困难可自行缓解或被处理而完全消除，仅有极少数人需要为此停药[5, 24-25]。

4.其他研究

经济效益方面，一项俄罗斯的研究使用预算影响分析的方法说明了CABG术后应用替格瑞洛联合阿司匹林疗法相比经典DAPT更节省患者经济资源，尽管替格瑞洛本身的药品价格更高[30]。但这个结论是否普遍适用于大众还受地区、医疗政策等因素的影响，具体效益有待进一步研究。

5.不足与展望 (1)对替格瑞洛在CABG术后的研究正逐渐增多，但仍不能称之为大量，更缺少前瞻性临床试验的介入，特别是缺少针对国内人群的多中心、大型、大样本研究，缺少足够的动力促进其临床推广。

(2)在具体疗效和不良反应方面，我们仍然缺少大量全面、确切的证据，特别是当研究范围细化到具体的国家/地区(如欧、亚地区的效果差异较明显)、手术方式等方面时；而且值得注意的是，大多数学者所关注的桥血管通畅性似乎与实际临床效应之间缺少明确的线性关系，提示试验和研究的评价指标也许有待改进。

(3)对于合并其他慢性疾病如肾衰、糖尿病、高血脂等病人，治疗中药物的配伍和禁忌方面缺乏明确的建议和指导。

(4)少有学者从经济效益、药物依从性等方面综合研究替格瑞洛在CABG术后应用的临床效应和推广价值。

替格瑞洛在CABG术后的应用仍处于一种摸索前行的状态，缺乏相应的研究，也就缺乏相应方面的应用指导。鉴于现有的研究结果，我们推荐目前替格瑞洛更适合与阿司匹林联用于拟用静脉桥血管的ACS患者，进一步的研究应该向其是否同样是否适用于非ACS患者、适用手术方式和术后用药量的变化管理等方向推进，考虑到冠心病患者常可合并其他系统的疾病，因此禁忌证和对应处理也是需要引起重视的方面之一。

替格瑞洛在CABG术后维持静脉桥血管通畅率和降低病人死亡率上展现出了巨大的潜力，相关研究表明替格瑞洛应该和阿司匹林联合使用以发挥最好的疗效，但其还缺少全面和充分的研究，如若能在适用范围、临床疗效、风险、经济效应等方面证明其优势，替格瑞洛很有可能改进现今CABG术后的用药状况。