正确解读心内科常见辅助检查指标

李虹伟 高红丽

心内科一些常见的化验室指标，如心肌肌钙蛋白(cTn)、D-dimer、 BNP/NT-proBNP帮助我们诊断急性心肌梗死、肺栓塞、心力衰竭提供及时可靠的依据，但是在临床诊疗过程中，由于对这些指标的误解也会干扰临床医生的诊断思路。现在和大家一起探讨心内科常见的这三个辅助检查指标：①cTn增高都是心肌梗死吗？②D-dimer 升高都是肺栓塞吗？③BNP/NT-proBNP增高都是心力衰竭吗？

1.心肌肌钙蛋白增高都是心肌梗死吗？

带着这个疑问，我们先了解一下cTn的生物学特性，cTn是由心肌肌钙蛋白T(cTnT)，心肌肌钙蛋白I(cTnI)和肌钙蛋白C(TnC)这三种不同基因的亚基组成的调节肌肉收缩的蛋白，参与调节肌肉收缩活动。在骨骼肌和心肌中的TnC 具有很高的同源性，因此心肌TnC不是心肌组织所特有的，心肌组织中只有cTnI和cTnT具有心肌组织特异性。因此，目前临床上将cTnI和cTnT作为监测心肌损伤的首选生物标志物[1]。另外由于cTn具有独特的氨基酸序列，因而具有较高的心肌特异性，在微小心肌损伤的诊断上超越了传统的酶学指标。因此对于cTn增高都是心肌梗死吗这个问题的回答，我们就要正确区分心肌损伤和心肌梗死。

心肌损伤定义：cTn升高超过了正常值上限的第99百分位数就表明存在心肌损伤，如果肌钙蛋白值有升高和(或)下降的过程，定义为急性心肌损伤；如果肌钙蛋白持续在升高，定义为慢性心肌损伤。除心肌梗死外，还有很多疾病也可以造成心肌损伤，包括非缺血性心肌损伤以及继发于其他非心脏疾病的心肌损伤，如心脏挫伤或其他创伤，包括手术、射频消融术；心力衰竭，主动脉夹层，主动脉瓣膜病，心肌病，各种心律失常；心尖球囊样综合征；横纹肌溶解导致的心肌损伤；肺动脉高压、肺栓塞；肾动能不全，脑血管疾病，一些浸润性疾病如心肌淀粉样变和硬皮病，心肌心包疾病如心肌炎和心包炎；还有药物因素等[2]。

心肌梗死定义：2018年8月，欧洲心脏病学会议(European Society of Cardiology，ESC)年会公布的《第4版心肌梗死全球统一定义》，明确了心肌梗死的定义和分型。其中心肌梗死定义为有cTn的动态演变，且至少有一次超过99%参考上限，并且具有至少一项急性心肌缺血的临床证据：①急性心肌缺血的症状；②新出现的缺血性心电图的改变；③病理性Q波的形成；④ 影像学证据表明存在新发的存活心肌的丢失或新发的与缺血部位一致的室壁运动异常；⑤由冠状动脉造影、冠状动脉内影像学或尸检证实存在冠状动脉内血栓(不适于2型或3型心肌梗死)。对于心肌梗死的分型如下：①1型心肌梗死：是由斑块破裂或斑块侵蚀导致的急性冠状动脉粥样硬化血栓形成；②2型心肌梗死：是由于心肌供氧和需氧不平衡所导致的，与急性动脉粥样硬化血栓形成无关。动脉粥样硬化导致冠状动脉狭窄所致的心肌供氧和需氧失衡、冠状动脉痉挛或微血管功能障碍以及非动脉粥样硬化型冠状动脉夹层都属于2型心肌梗死。③3型心肌梗死：有典型心肌缺血的临床表现，且存在新发的心电图缺血性改变或室颤，但尚未获得cTn检测结果前患者已死亡，也称猝死性心肌梗死。④ 4型心肌梗死：4a型为PCI术后相关的心肌梗死，cTn值升高> 5倍；4b型由支架内血栓形成所导致；4c型为支架内再狭窄引起；⑤5型心肌梗死：冠状动脉手术相关的心肌梗死，cTn值升高>10倍[3]。图1为心肌损伤与心肌梗死鉴别流程图：

图1 心肌损伤与心肌梗死鉴别流程图

因此，cTn增高不一定就是心肌梗死，临床工作中一定要正确鉴别心肌损伤和心肌梗死，以便于指导临床进行正确的诊断和治疗。

2.D-二聚体升高都是肺栓塞吗？

在回答这个问题前，我们需要了解一下D-dimer的形成过程、意义及调控因素。血管壁损伤、血液成份异常等都会激活体内凝血系统从而导致血栓形成，随之纤维蛋白溶解(纤溶)系统激活，纤维蛋白降解进一步形成了D-dimer。D-dimer的意义主要是反映体内高凝状态和体内继发性纤溶亢进。

D-dimer的形成过程与凝血和纤溶系统密切相关，经由以下3个步骤：首先是血管壁损伤，导致体内凝血系统的激活，凝血酶裂解纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)的 N-末端纤维蛋白肽A(fibrin Peptide A，FPA)及纤维蛋白肽B(fibrin peptide B，FPB)后形成了纤维蛋白单体，纤维蛋白单体和相邻纤维蛋白单体的 D-结构域在凝血因子ⅩIII 的作用下连接形成了稳定的交联纤维蛋白；其次纤溶系统被激活，内皮细胞释放出的组织型纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)以及尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator，uPA)，导致纤维蛋白溶酶原进一步转化成纤维蛋白溶酶，同时，纤维蛋白溶酶原与tPA连接到纤维蛋白表面后形成的复合物进一步促进了纤维蛋白溶酶原的活化，因此形成级联放大作用；再次纤维蛋白溶酶进一步裂解交联纤维蛋白D-E结构间的连接，裂解产物中两个相邻的D结构非共价结合E片段形成了 DD-E结构，DD-E 结构的E片段进一步被纤维蛋白溶酶的蛋白水解而裂解后，最后形成了D-dimer。与此同时，D-dimer受到多种因素的调控导致生成减少或增多：纤溶酶原激活物抑制因子(plasminogen activator inhibitors，PAI)可抑制纤溶活化过程，从而抑制纤维蛋白与 tPA及和uPA 形成复合物，进一步抑制D-dimer的形成；第二个调控机制是凝血酶激活纤溶抑制物(thrombin activates fibrinolytic inhibitors，TAFI)可使纤溶酶原与tPA 的亲和力下降，从而抑制纤溶酶的产生，进一步降低D-dimer的产生；另外血液成份的异常，如血小板微粒释放、血友病因子及凝血酶-抗凝血酶复合物等成份增加，可使血液呈高凝状态，进一步促进D-dimer形成[4-5]。图2为D-dimer的来源及调控因素：

图2 D-dimer的来源及调控因素

那么，D-dimer升高都是肺栓塞吗，答案无疑是否定的。D-dimer对疑似静脉血栓的患者的排除具有重要的临床应用价值，包括急性肺栓塞及下肢深静脉血栓形成。自从1971年,Wilson等[6]首先应用纤维蛋白降解产物用于诊断肺动脉栓塞，D-dimer的检测在诊断肺动脉栓塞方面发挥了巨大的作用。2019 年,发布的《欧洲心脏病学会急性肺栓塞诊断和管理指南》指出所有怀疑肺栓塞的患者进行D-dimer的检测，阴性的D-dimer值对于肺动脉栓塞具有理想的阴性预测作用，阴性的结果可以基本排除肺动脉栓塞，从而可以减少有创的检查。

近年来研究显示，D-dimer在非静脉血栓栓塞症的诊断中也发挥着重要的临床价值，如急性主动脉夹层、脑卒中、弥漫性血管内凝血、脓毒症及慢性阻塞性肺病等。2017年发布的《主动脉夹层诊断与治疗规范中国专家共识》指出患者D-dimer快速升高时，诊断主动脉夹层的可能性增大，研究表明，发病24 h内，D-dimer升高达到临界值500μg/L时，诊断急性主动脉夹层的敏感性为100%，特异性为67%，因此将检测D-dimer作为急性主动脉夹层诊断的重要排除指标[7]。D-dimer检测对急性冠状动脉综合征的诊断、病情分级和预后评估有一定的参考价值，但其对急性冠状动脉综合征的临床意义有待进一步深入研究。

某些生理状态下也会引起D-dimer升高，如：长时间坐姿、剧烈运动、高龄和妊娠。在高龄患者中，D-dimer浓度随年龄的增长而增高，因此在高龄患者中的假阳性率会增高。大量研究证明应用年龄校正公式可提高D-dimer阴性预测价值，在年龄> 50 岁的患者中，应用年龄校正公式(即患者的年龄 × 10 μg/L)对D-dimer进行校正，可提高D-dimer在高龄人群中的阴性预测价值[8]。但一项纳入了 3 465 例患者的研究表明，应用年龄校正公式的D-dimer排除界值对排除肺栓塞并无太多价值，因此，对D-dimer在高龄患者中的临床应用提出了挑战[9]。

因此，D-dimer升高除用于肺栓塞的诊断，临床上多种疾病都会引起D-dimer浓度增高，临床工作中一定综合临床情况，具体问题具体分析。

3.脑利钠肽增高都是心力衰竭吗？

对于这个问题的回答，首先要明确BNP/NT-proBNP的形成过程以及生理作用：当心肌细胞受到压力以及牵拉刺激后，心室容积进一步扩张、心腔的压力负荷增加，形成含134个氨基酸的B型利钠肽原前体(pre-proBNP)，之后蛋白酶剪切掉N端26个氨基酸的信号肽变成含108个氨基酸序列的proBNP，proBNP进一步在内切酶的作用下裂解为N端含有76个氨基酸的NT-proBNP和32个氨基酸的环状结构BNP。BNP的生理功能主要为扩血管、排水、排钠，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)，NT-proBNP无生理活性。NT-proBNP半衰期为120 min，BNP的半衰期只有22 min，NT-proBNP的稳定性更好，且不受重组人BNP，也就是不受外源性BNP的影响，因此目前临床上主要检测NT-proBNP。

BNP和NT-proBNP是目前心力衰竭领域中应用最广泛的生物标志物，有助于急慢性心力衰竭的诊断、鉴别诊断、危险分层、疗效监测以及预后评估。依据《基层医院心力衰竭临床诊疗中B型利钠肽和N末端B型利钠肽原的应用中国专家建议》[10]，在解读BNP/NT-proBNP临床结果前应该考虑如下一些影响因素，①年龄：BNP/NT-proBNP的水平随成人年龄增长而升高，可能与老龄导致心脏的微观结构或舒张功能改变，甚至肌肉含量减少有关，也可能是生成、分泌或降解BNP/NT-proBNP的某个环节随年龄增长从而发生了某些变化。②性别：多数研究显示出在正常女性血浆中BNP/NT-proBNP水平高于男性，这解释为可能与性激素水平相关。③体质量：血液中BNP/NT-proBNP水平与BMI呈反比，也就是说肥胖患者体内BNP/NT-proBNP水平更低，因此对于肥胖患者，尤其是BMI >30 kg/m2时应正确评估对实际测量值的准确性。④肾功能：BNP/NT-proBNP血浆水平在肾功能不全时明显升高，但对于肾功能不全的患者，如何根据肾小球滤过率估计值(eGFR)来明确诊断值尚未达成共识。建议在eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2时，调整NT-proBNP诊断急性心力衰竭的界值。⑤药物影响：一些药物会影响BNP/NT-proBNP的检测值，如使用重组人BNP时，血液中BNP的水平会增高，从而影响检测BNP的结果，但NT-proBNP的检测结果不受重组人BNP的影响，另外应用ACE-I、利尿剂以及β受体阻滞剂时均会影响BNP/NT-proBNP的检测，因此建议在用药前抽血。⑥除心力衰竭之外，还有许多非心力衰竭疾病也会引起BNP/NT-proBNP得升高。主要机制为引起心房扩张、血容量增加、血钠浓度增高、血管紧张素增多刺激心脏释放BNP/NT-proBNP等，另外，机体在应激状态下也会出现BNP/NT-proBNP的释放增加。引起BNP/NT-proBNP升高的非心力衰竭疾病见表1：

表1 BNP/NT-proBNP升高的非心力衰竭疾病

还需注意一些心力衰竭患者在某些情况下BNP/NT-proBNP升高并不是很显著，如乳头肌断裂导致急性二尖瓣脱垂时，BNP/NT-proBNP升高与临床表现不符合。另外在心力衰竭临床症状出现的超早期阶段(如<1～2 h)，BNP/NT-proBNP在较短的时间内升高不到最高水平。对于慢性稳定性心力衰竭患者的BNP也可<100 ng/L。

目前指南推荐所有的急性呼吸困难和疑似急性心力衰竭的患者都应该检测血浆利钠肽水平，以区分心源性和非心源性急性呼吸困难。指南推荐了进行心力衰竭的排除和明确诊断时BNP/NT-proBNP诊断界值。排除急性心力衰竭时采用的界值：BNP<100 ng/L，阴性预测值90%；NT-proBNP < 300 ng/L，阴性预测值98%～99%。当eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2时， NT-proBNP<1 200 ng/L，阴性预测值94%。诊断急性心力衰竭时采用的界值：BNP>500 ng/L，阳性预测值90%；同时指南建议根据年龄分层设定NT-proBNP的诊断界值，阳性预测值为88%：<50岁的成人NT-proBNP>450 ng/L，50岁以上时>900 ng/L，>75岁时应>1 800 ng/L。BNP/NT-proBNP的检测值高于排除界值但低于诊断界值时，称为灰区值，检测值落在灰区值时有可能存在心力衰竭，尤其是舒张性心力衰竭的可能，但一定要考虑其他疾病的可能性，如上面提到的非心力衰竭疾病的因素，此时应综合考虑临床表现、体征及相关检查等综合判断。

慢性心力衰竭与急性心力衰竭不同，在慢性心力衰竭中BNP/NT-proBNP用于排除心力衰竭的价值更高。在排除慢性心力衰竭时阴性预测价值更高，排除界值如下：BNP <35 ng/L，NT-proBNP <125 ng/L，在这个范围内，基本可排除心力衰竭。如果高于上述诊断界值，需要进一步检查，结合临床情况，同时应明确有无引起BNP/NT-proBNP增高的非心力衰竭疾病。因此，BNP/NT-proBNP升高不一定都是心力衰竭，需要综合年龄、性别、肾功能、体质量、药物使用情况以及合并的全身疾病的情况综合判断。

总之，cTn、D-dimer、 BNP/NT-proBNP这三个常见的化验室指标，是我们快速诊断疾病的武器，但同时要求临床医生能正确解读化验单，帮助我们快速准确的诊断疾病。