天然小分子药物纳米制剂用于治疗神经退行性疾病的研究进展＊

徐坤尧 ，封易成 ，秦 蒙 ，，甘志华 ，＊＊

（1. 北京化工大学生命科学与技术学院 北京 100020；2. 北京化工大学软物质工程与高精尖中心 北京 100020）

缩写：聚（乳酸-乙醇酸共聚物）（PLGA）；聚乙二醇（PEG）；聚醚酰亚胺(PEI)；表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）；羟丙基甲基纤维素（HPMC）；聚环氧乙烷（PEO）；聚山梨醇酯80 (T80)；聚酰胺-胺型树枝状大分子（PAMAM）；羟基封端的聚酰胺酰胺树状聚合物（PAMAM-OH）；金元素（Au）；钯元素（Pd）；人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）；内源性神经干细胞（NSC）；脂多糖（LSP）；N-三甲基壳聚糖（TMC）；6-羟基多巴胺（6-OHDA）；羟乙基纤维素（HEC）；上皮性结直肠腺癌（Caco-2）细胞系；1-甲基-4-苯基-1.2.3.6-四氢吡啶（MPTP）；1-甲基-4-苯基萘醌离子（MPP+）；视网膜干细胞(MIO-M1）；Madin-Darby 犬肾细胞（MDCK）；β-淀粉样蛋白（Aβ）；阿尔兹海默症（AD）；三氯化铝（AlCl3）；乳铁蛋白（Lf）；药-时曲线下面积（AUC）；黄杨碱（CVB-D）。

随着我国生育率的下降，人口老龄化程度逐年加重[1]，受阿尔兹海默症[2]、帕金森综合征[3]、肌萎缩侧索硬化[4]等神经退行性疾病影响的数量十分庞大。神经退行性疾病主要指阿尔兹海默症、帕金森综合征、亨廷顿症和肌索硬化症这四种疾病。这类病会导致中枢或外周神经系统结构和功能的进行性退化，存在高风险、高死亡率，经济压力重等特点，严重降低生活质量，甚至威胁生命。目前，临床上还没有能长时间作用，有效克制慢性神经退行性疾病病程发展的治疗药物。越来越多的证据表明，小分子天然产物对神经退行性疾病有突出疗效[5-7]。例如姜黄素可有效缓解在神经退行性疾病中常出现的氧化应激反应[8-9]。然而，天然小分子药物共同存在着稳定性差，在体内的半衰期短，清除率高等问题，使得小分子药物难以在病灶部位有效累计，疗效受到一定限制。针对治疗神经退行性疾病的临床应用发现，由于血脑屏障的存在，水溶性好的小分子药物难以通过血脑屏障，脂溶性好的天然小分子药物虽然能少量的透过，但同时存在着静脉注射给药剂量大，周身器官毒性大等问题。因此，如何增加天然小分子的稳定性，降低清除率，从而增加体内循环时间，增加神经退行性疾病病灶药物有效累计是亟待解决的问题。

目前，研究者利用纳米粒子作为药物递送载体，能有效改善天然小分子药物的水溶性，从而减少给药剂量、降低细胞毒性；能将药物靶向脑部递送、增加药物的血脑屏障透过性，增加病灶药量从而提高疗效；还能在增加药物的体内停留时间降低清除率方面发挥重要作用。因此，利用纳米制剂作为药物脑内递送的载体有着广泛的应用前景。本研究总结了应用于神经退行性疾病的天然小分子药物的纳米制剂，可为基础应用和临床研究提供参考。

1 阿尔兹海默症

根据阿尔茨海默病协会报告（2018 年）显示，全球有5000 万人患有痴呆病症。目前，治疗仅限于少数常规口服药物（FDA 批准），天然小分子对阿尔兹海默症有益疗效而受到越来越多的关注。但由于血脑屏障（BBB）的存在，脑内渗透性药物浓度低使得药物疗效受限。纳米制剂可以有效解决该问题（见表1）。

表1 针对治疗阿尔兹海默症的天然小分子药物的纳米制剂研究

续表

2 帕金森综合征

帕金森病（PD）是一种神经退行性疾病，主要导致中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，症状通常在数年内缓慢发展。帕金森病本身并不致命，但该病并发症可能很严重。下表总结了近五年来应用于帕金森综合征的天然小分子药纳米制剂的研究进展。

3 亨廷顿病

亨廷顿病（HD）又称“舞蹈症”，是一种遗传性常染色体显性遗传神经退行性疾病，其普遍发病率约为每100000 例婴儿10 例，是翻译水平上的疾病，目前没有任何疗法可以预防疾病或阻止HD 的发展。近期，一些天然小分子药物被证明可以用于治疗该病症，相关研究表明纳米粒子可以用于改善药物作用效果。例如，Ramachandran 等[39]用固体脂质纳米粒封装的胸腺醌，研究结果表明，肌肉力量、刚度、运动和记忆表现得到改善。Harjeet Kaur等[40]开发了EGCG固体脂质纳米粒，药理学评价显示脑缺血诱导的记忆障碍显着改善。Wang 等[41]在给大鼠施用姜黄素的纳米悬浮液之后，口服生物利用度提高了3.7 倍。M.Nasr 等[42]制备了包覆姜黄素的脂质体纳米乳液，改善了粘膜的粘附性，增加大脑中的药物浓度。Rezvan 等[43]利用超顺磁性氧化铁纳米粒子负载槲皮素（QT）提高了生物利用度。口服给药后，血浆和脑中的QT 浓度提高了10 倍。

4 展望

上文中总结了近五年以来所有出现在科学引文索引（Web of sicence）数据库中的利用纳米制剂递送天然小分子用于治疗神经退行性疾病的研究型文献。虽然纳米制剂种类众多，但是应用在治疗神经退行性疾病的天然小分子药物中最广泛的纳米制剂依然还是脂质体制剂，然而关于治疗肌萎缩侧索硬化症的天然小分子纳米制剂，目前仍没有相关研究发表。随着纳米制剂的研究发展，未来将会出现更多有研究价值的新型制剂，也会有更多治疗神经退行性疾病的新药物。但是天然小分子脂水分配系数低，在体内清除率高、半衰期短等仍然都是需要纳米制剂辅助解决的问题，希望未来能有效地将纳米制剂与天然小分子药物的研发结合起来，有效地解决神经退行性疾病。

表2 针对治疗帕金森综合征的天然小分子药物的纳米制剂研究