赵学强：勇做肿瘤免疫研究探路者

李刚 房晓玉

癌症治疗发展到目前为止，先后出现三次大革命：第一次是细胞毒性化学药物治疗，第二次是“靶向治疗”，第三次是免疫疗法。2018年的诺贝尔生理学或医学奖授予两位在癌症免疫治疗领域做出突出贡献的科学家，他们分别是70岁的美国得克萨斯大学安德森癌症中心的免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和74岁的日本京都大学的免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo），开创了肿瘤免疫治疗的新纪元。

人体内每天都有细胞不断死亡，然后又不断有细胞新生，新细胞取代死亡细胞，在这个过程中，会有成千上万基因复制出错的突变细胞（即癌症细胞产生），这就需要人体的免疫系统来清除。人体T细胞是识别和攻击突变细胞的主要武器，但它们随着年龄增长会因多种原因被癌症细胞所蒙蔽，不能正常工作，任其疯狂生长，因此重新激发T细胞的免疫应答成为癌症治疗领域的研究热点。

清华大学免疫学研究所的副研究员赵学强所在团队联合华夏英泰（北京）生物技术有限公司开发的T细胞受体/抗体复合物结构STAR-T，较传统CAR-T在治疗血液肿瘤方面具有明显的优势，其疗效更优，副作用更小，而且易于研发和设计多靶点品种，能有效提高T细胞在体内的生存时间，减少T细胞耗竭，防止靶点逃逸和肿瘤复发。

行而不辍，专注肿瘤免疫研究

“作为清华大学的科研工作者，经常会被亲戚朋友问是做哪方面研究的，我说是做癌症和免疫学研究的。”接下来很自然会被问癌症能治了吗？免疫缺陷能治了吗？赵学强只能回答说，目前可能还不行。这些话语让他意识到，发再多再好的文章，如果不能把其中的研究转化为应用，让癌症病人和免疫力受损病人从中得到更好的治疗，那么科研工作的价值是不完整的。

目前，癌细胞发生转移、常规放化疗手术之后的复发，是癌症病人死亡的主要原因。而释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤的治疗新思路，则带来了癌症治疗方法新的变革。嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）以及嵌合型T细胞技术（TCR-T）作为当前两大最新的免疫细胞技术，因其能够表达特异性受体靶向识别特异性的细胞，如肿瘤细胞，受到了广泛的关注和研究，从最开始的基础免疫研究转变为临床应用。

CAR的序列组成决定了CAR-T细胞结合的抗原种类，进而刺激其发挥治疗作用，因此，围绕CAR和加载了CAR的T细胞的专利申请可谓是最重要的一类专利。但是由于CAR的结构专利包括针对特定靶点的scFv单链抗体、跨膜区、共刺激分子等，未来可能面临的专利纠纷也成为CAR-T技术转化必须考虑的重要因素。“我们清华的科研工作不能简单重复别人已经发现的东西，要做就做源头上的创新。”赵学强介绍说，他们在实验室针对CAR-T结构做了新的改造，成功做出了STAR（Synthetic TCR and Antigen Receptor）结构，1篇Science的子刊文章在小修，另外一篇带有临床病人治疗数据的文章正在投稿到Nature Medcine杂志，同时关于STAR结构已进行了多重PCT专利布局。从直观的角度来看，STAR与CAR的序列结构差别很大，有效避免了技术转化中的专利纠纷。2019年5月，赵学强和分子免疫学专家林欣教授在道培医院启动了STAR-T临床研究。“STAR-T的研究初衷是我们想知道能否将CAR-T与TCR-T结合，形成介于两者之间的细胞疗法，一方面既能验证TCR序列的有效性，另一方面也能快速开发临床应用。”

在此之前，赵学强关注的是以肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制性细胞为代表的肿瘤微环境改变的分子机制，已有相关文章发表在Cancer Research和Journal of Clinical Investigation等肿瘤学权威杂志上，这些分子机制不仅对于认识肿瘤的发生、发展、转移有着重要意义，更是对肿瘤的诊断、防治和预后有着重要的作用。

基于此，赵学强于2016年1月获得了国家自然科学基金项目“CARD9调控肺癌肿瘤微环境改变与肿瘤发生的分子机制研究”的支持，试图阐明CARD9调控肺癌发生及肿瘤微环境改变的分子机制，帮助生物科学家更好地理解肿瘤细胞与肿瘤微环境的相互作用，为寻找有效的肿瘤生物治疗方案提供了新思路。

赵学强在研究过程中发现CARD9在肺癌的发生发展过程中发挥着重要作用，主要机制为影响肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制性细胞的分化，其中巨噬细胞的M2型极化可能是导致CARD9促進肿瘤生长的原因。此外，他们发现CARD9基因与肠癌的发生有密切关系，CARD9敲除小鼠肠道中C.tropicalis等真菌数量显著增高，C.tropicalis等真菌可以诱导巨噬细胞通过CARD9介导的信号通路诱导巨噬细胞向M1方向极化，给予CARD9基因敲除小鼠氟康挫抗菌素处理可以显著降低肠癌发生率。相关研究成果于2018年9月发表在免疫学领域的顶级期刊Immunity上。

全力以赴，探寻免疫受损问题

随着癌症发病率的显著提升、器官移植的大量开展、艾滋病等免疫缺陷病的广泛流行，日益增多的免疫力受损病人，使得真菌感染已逐渐成为严重危害人类健康的重要因素之一，临床抗真菌药物有限及真菌的超强耐药性导致其感染防治面临严峻挑战。越来越多的人意识到免疫系统对于人体而言至关重要，特别是免疫系统在识别及清除真菌过程中发挥关键作用。目前关于宿主免疫细胞表达的C型凝集素受体感知真菌成分激活机体免疫反应的研究已取得一定进展，但涉及真菌免疫反应中负性调控因子的研究基本为空白，这些负性调控因子将更容易开发为药物用于治疗。赵学强于2016年1月申请了国家自然科学基金面上项目“JNK1负调控抗真菌天然免疫反应的分子机制研究”。

一般来说，表面天然免疫系统是机体抵抗外来病原侵染的第一道防线，其中最重要的是天然免疫细胞表达的模式识别受体。PRRs主要包括Toll样受体、NOD样受体、C型凝集素受体和RIG-I样受体，它们能够特异性识别入侵机体的病原微生物上的病原相关模式分子，启动机体的天然免疫应答，并进一步活化机体的适应性免疫应答。

JNK（c-Jun Nterminal Kinase，c-Jun氨基末端激酶）是MAPK（Mitogen Activated Protein Kinase，促分裂素原激活蛋白激酶）家族中的一员，该信号通路可被多种外部因素刺激，在细胞增殖、分化、凋亡、应激反应等生命活动中发挥作用。但是在哺乳动物天然免疫反应中，特别是抵抗外来微生物侵染过程中，JNK的作用还从未见报道。

赵学强发现巨噬细胞在真菌感染时会激活JNK1，用临床常见的深部感染真菌——白色念珠菌（C.albicans），分别感染野生型和JNK1基因敲除小鼠，发现JNK1基因敲除小鼠的生存率比野生型小鼠显著提高，揭示JNK1基因在宿主抗真菌感染过程中有负反馈作用。为阐明JNK在机体对真菌自然免疫反应中的负调节作用，他将JNK抑制剂注入野生型小鼠体内，发现JNK抑制剂能显著提高深部感染真菌小鼠的生存率。相关研究成果于2017年3月发表在免疫学领域的顶级期刊Nature Medcine上，后续关于相关新型C型凝集素受体CD23的成果发表在2018年9月的The Journal of Immunology杂志上；同时也申请了一项发明专利并得到授权。该研究首次在分子、细胞和动物水平上解析JNK在真菌免疫中的作用，系统阐明JNK信号通路影响真菌免疫的分子机制，探索JNK抑制剂作为药物治疗真菌感染的可行性及机理。此研究弥补了目前国内、国际上关于真菌免疫反应中负性调控因子研究领域的空白，为日益严重的真菌感染疾病提供了新的分子靶标和治疗策略。

除了真菌感染免疫研究，炎性疾病相关的分子免疫学也是免疫学领域近年来的热点之一，比如目前赵学强正在主持的国家自然科学基金面上项目“MALT1在银屑病发病过程中的作用机制研究”。银屑病是一种常见的极易复发的慢性炎症皮肤病，世界范围内，特别是我国银屑病患病率在日趋增高。目前针对银屑病的临床治疗方法包括局部治疗、光疗和传统的系统性药物，都存在较大的副作用，并易产生耐药性。近几年以免疫为原理的生物制剂药物在银屑病治疗中取得了较为理想的临床效果，但此类大分子抗体药物费用高昂。赵学强希望通过项目的顺利实施找到可长期用药、副作用更小且花费更少的小分子药物，以帮助更多的人。目前在此项研究上已发表了一篇通讯作者的“Immunity”文章。

负重前行，用科研报效祖国

翻开赵学强的履历，这条科研之路他走得很踏实。10多年的时间里赵学强在肿瘤免疫基础理论研究中打下了坚实的基础，他的科研水平也从中得到了很好的训练。博士期间，师从著名肿瘤免疫学家秦志海研究员，赵学强受到了严格系统的训练，以第一作者身份发表了1篇“Cancer Research”和1篇“The Journal of Clinical Investigation”文章，并且已熟练地掌握肿瘤免疫学所涉及的实验技术，以小鼠、大鼠为动物模型开展过大量肿瘤免疫学相关研究。

2010年取得博士学位后，赵学强前往美国安德森癌症中心做博士后研究，加入了分子免疫学家林欣教授的团队，主要方向是真菌感染的分子机制。通过药物去阻断真菌在体内细胞间的扩散，了解真菌是如何入侵机体免疫系统与其相互争斗的过程。这期间，他在Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity等国际高水平期刊上发表论文22篇，其中第一作者文章4篇、通讯/共同通讯作者文章5篇；申请了5项国家发明专利，其中第一发明人2项。

2013年年底，赵学强与林欣教授一同回国，共同建立起清华大学“炎症与肿瘤免疫研究室”，他现在主要专注两方面的研究：一是侧重于炎性疾病相关的分子免疫学基础研究，二是肿瘤免疫治疗的应用和转化研究。因为只有这样，才能让科研的成果真正造福于癌症病人，给他们生的希望，更好地战胜病魔。

目前赵学强主持国家自然科学基金青年项目和面上项目3项，作为主要骨干参与北京市科技重大专项1项、企业委托的横向项目3项、科技部原“973”项目1项、国家自然科学基金重点项目和面上项目等5项，近五年承担主要科研项目8项，获得资助总金额超过2千万元，有着非常丰富的项目组织和实施经验。

回顾最初为什么选择生物科学这个专业，赵学强说自己是“误打误撞”，“当时最普遍的说法是：21世纪是生物科学的世纪”。2000年，人类基因组计划草图刚刚被公布，中国通过努力争取，承担了其中1%的测序工作。借着人类基因组计划的热度，各大高校纷纷开设生物技术、生物科学、生物工程等专业，同时在中国生物学相关专业的高考录取分数线较高，“那個时候生命科学是全校最高分，现在生物系反而变成了调剂专业”。赵学强说自己也有过迷茫时刻，一方面，生物制药造福人类，转基因技术飞速发展，生物行业有着光明的前景；另一方面，每年有大量的生物专业本科毕业生拿着学位证书，却找不到满意的工作，接受不了理想与现实的落差。最后摆在这些人面前的只有一条路：读博士，做博士后，不停地深入研究下去。“21世纪是生物科学的世纪吗？答案是肯定的，只是口号喊得太早，毕竟21世纪到今天也才过去了五分之一。”如今的赵学强不再有当初的困惑，他坚信自己的选择是正确的。他对未来充满信心，生物研究的发展前景仍然值得期待，把相关研究成果进行转化和应用，具有重要意义。

攻克癌症，人类的最终梦想

现在以及未来，赵学强仍将工作重点放在癌症攻克研究上。对于国际前沿研究及产业领域的进展，他始终高度关注，并不断思考着我国的发展趋势。随着美国食品与药物管理局（FDA）于2017年8月 31日批准了第一批用于治疗儿童和青年成人急性淋巴细胞性白血病的CAR-T药物Kymriah（Tisagenlecleucel），由此拉开了人类努力攻克癌症的序幕。现在，以“CAR-T”和“癌症”为关键词，在全球范围内进行临床实验搜索，截至2020年7月25日，全世界有多达670项相关研究正在进行。和美国相比，中国的CAR-T细胞技术研发进度也同样十分迅速，目前研究数量已经超过美国。“中国目前也有很多本土化的CAR-T细胞治疗正在进行临床试验，如何做到差异化，是一个亟待解决的问题。”赵学强解释说，目前国内做细胞治疗的公司大概有100多家，每个公司研究的细胞疗法同质化严重，“我跟别人做的有什么不一样，有什么技术上的突破，这才是最核心的竞争力。”

另外，赵学强认为细胞疗法在中国的研究优势在于产业化。美国FDA批准的CAR-T药物定价保守估计在649000美元，价格昂贵。“降低成本，这是中国企业的特长。”赵学强相信，中国能够将药品的价格控制在一个很低的水平，让老百姓真正受益，再加上社会医疗保险的政策，将进一步减轻老百姓的负担。在赵学强看来，应用研究的最终目的是要使研究的成果发挥实际的作用。

现在，赵学强越发觉得自己正在做的肿瘤免疫研究是一件集聚天时地利人和的事情。天时方面，国家对整个免疫治疗研究领域非常重视，免疫治疗的效果也得到了医生和患者们的广泛认可。地利方面，在清华大学免疫学研究所这个平台上，能获得非常好的资源，北京市政府也非常支持相关研究。人和方面，赵学强所在的实验室目前集聚了30多名优秀的学生和博士后。上述三点，让赵学强深切地感受到了现在是研究肿瘤免疫治疗最好的时候。“在你有能力有机会的时候，一定要多做一些有意義的事情。”

但赵学强也深知做生物研究的不易和艰辛。“第一是身体上很累，第二是精神上很折磨，一年里10个月都很沮丧，有2个月开心有好的进展就很不错了。”赵学强打趣地说道。要想在顶级期刊上发表一篇论文，需要收集多少繁杂的数据，需要经历多少次失败的实验，需要反复验证从成功的实验中获得的数据是否真实可靠，这些积累没有两三年是做不下来的，足够的耐心、长久的恒心、永远的热忱考验着每一个认真做科研的人。“发文章除了实力，还需要一点运气。”赵学强永远和自己的学生强调，做科研一定要源于兴趣，不然就会变成一件对自己很残忍的事情。“要把研究工作当成你的兴趣，而不只是你的工作，实验能力强固然很重要，但是把研究工作想清楚做明白是最重要的。”赵学强带过的学生最后都成为了更加优秀的科研人才，“从2013年入学到2018年毕业，清华实验室毕业的第一批博士生，他们都做得非常好，我会非常有成就感”。他的学生有在美国顶尖的肿瘤医疗机构——纪念斯隆-凯瑟琳医学中心以及康奈尔大学从事博士后研究的，还有在安德森癌症中心和加州大学圣地亚哥分校深造的，赵学强相信，他们未来都会在生物研究领域发光发热。

作为老师，赵学强总是要求自己做好学生的榜样，朝着肿瘤免疫治疗的领域不断深耕，做出自己的贡献。努力将自己的研究成果转化为医疗实践中的工具，开发新的治疗技术，减轻病人的痛苦，哪怕只是一点点进步，赵学强认为也是为攻克癌症增添了一丝希望。他希望能够在未来的某一天回答上亲戚朋友的问题，“癌症能治了吗？”“可以。”