利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并冠心病的效果及对胰岛β细胞和心功能的影响

周 密，龚艳琳，李 伟，彭 聪，高明松

近年来，随着人们生活和饮食习惯的改变，糖尿病的发病率呈上升趋势，以2型糖尿病最为常见[1]。由于糖尿病是以高血糖为主要特征的慢性疾病，患者长期高血糖，从而会对心血管系统、肾脏及神经组织造成慢性损伤[2]。2型糖尿病合并冠心病是糖尿病患者常见的并发症，致死率较高，对患者的健康造成了极大的危害[3]。临床上通常使用二甲双胍治疗2型糖尿病，其主要通过促进组织摄取葡萄糖及降低食物吸收等方式来降低血糖[4]。利拉鲁肽属于人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，不仅能够降低血糖，还能改善患者胰岛β细胞功能、提高胰岛素敏感性及改善内皮因子[5]。因此，本研究采用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并冠心病，旨在探究该方案的治疗效果及对患者胰岛β细胞功能和心功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年4月至2018年12月于武汉市第一医院内分泌科及心血管内科就诊并确诊为2型糖尿病合并冠心病患者142例。纳入标准：依据2013版《中国2型糖尿病防治指南》[6]和《中国心血管疾病防治指南》[7]，所有患者确诊为2型糖尿病合并冠心病；自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准：1型糖尿病患者；肝、肾功能不全患者；孕期及哺乳期妇女；体质量指数(BMI)≤19的患者；半年内有参与其他临床试验患者；患有其他重大疾病患者。按随机数表法将患者分为观察组(n=71)和对照组(n=71)。观察组男39例，女32例，年龄(51.26±13.87)岁，年龄范围37～72岁；病程1～17年，平均(8.12±2.35)年。对照组男41例，女30例，年龄(51.78±14.22)岁，年龄范围35～71岁；病程(8.47±2.21)年，病程范围1～18年。2组患者的性别、年龄及病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者均给予二甲双胍片(商品名：麦特美；规格0.5 g×30片；批准文号：国药准字H20040154；青岛黄海制药有限责任公司生产)，早、晚餐前服用，初始剂量为1片/次，每隔2 d调整一次剂量至空腹血糖(FPG)<7 mmol/L且餐后2 h血糖(2hPG)<11.1 mmol/L(剂量≤4片/d)。观察组患者在此基础上给予利拉鲁肽注射液(商品名：诺力和；规格3 ml×18 mg；批准文号：国药准字J20110026；诺和诺德制药有限公司分包装)，皮下注射，1次/d，初始剂量为1.2 mg，1周后如果FPG>7 mmol/L或2hPG>11.1 mmol/L，则增加剂量至1.8 mg。2组患者均治疗16周。

1.3 观察指标 治疗前后，采用酶法检测患者三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)及高密度脂蛋白(HDL-C)水平，采用葡萄糖氧化酶法检测患者FPG和2hPG，采用色谱法检测患者HbA1c水平。治疗前后，采用超声心动仪检测患者心功能相关参数：左室舒张末期内径(LVEDD)、左室射血分数(LVEF)及舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速率(E/A)。治疗前后，采用固相酶联免疫吸附法测定空腹胰岛素(FIN)，胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×FIN/(FPG-3.5)，胰岛素抵抗(HOMA-IR)=FIN×FPG/22.5。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件对数据进行统计学处理，计量资料以(x±s)表示， FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、LVEDD、LVEF、E/A、HOMA-β及HOMA-IR对比采用独立样本t检验。组内治疗前后FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、LVEDD、LVEF、E/A、HOMA-β及HOMA-IR对比采用配对t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后糖、脂代谢水平 治疗前，两组患者FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C水平差异不具有统计学意义(P>0.05)。治疗16周后，两组患者的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平均明显降低，HDL-C水平明显升高，且观察组优于对照组(P<0.05)，见表1。

表2 2组患者治疗前后心功能的比较(x±s)

注：与治疗前同组相比aP<0.05。LVEDD为左室舒张末期内径，LVEF为左室射血分数，E/A为舒张早期最大峰值速度/舒张晚期最大峰值速率

表1 2组患者治疗前后糖、脂代谢水平的比较(x±s)

注：与治疗前同组相比aP<0.05。FPG为空腹血糖，2hPG为餐后2 h血糖，HbA1c为糖化血红蛋白，TG为三酰甘油，TC为总胆固醇，LDL-C为低密度脂蛋白，HDL-C为高密度脂蛋白

2.2 治疗前后心功能 治疗前，2组患者LVEDD、LVEF及E/A差异不具有统计学意义(P>0.05)。治疗16周后，2组患者的LVEDD明显降低，LVEF及E/A明显升高，且观察组优于对照组(P<0.05)，结果见表2。

2.3 治疗前后胰岛β细胞功能 治疗前，2组患者HOMA-β和HOMA-IR水平差异不具有统计学意义(P>0.05)。治疗16周后，2组患者的HOMA-IR水平均明显降低，HOMA-β水平明显升高，且观察组优于对照组(P<0.05)，结果见表3。

表3 2组患者治疗前后胰岛HOMA-β和HOMA-IR的比较(x±s)

注：与治疗前同组相比aP<0.05。HOMA-β为胰岛β细胞功能指数，HOMA-IR为胰岛素抵抗

3 讨论

糖尿病是一种以高血糖为主要特征的慢性疾病，其发病机制主要是胰岛β细胞减退和胰岛素抵抗[8]。近年来，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，糖尿病的发病率呈爆发式增长。据统计，我国糖尿病患病人数高达1.14亿，高居全球首位[9]，不仅严重影响患者的身心健康，还对我国经济造成极大负担。随着2型糖尿病病情的发展，血糖会持续性升高，导致患者代谢功能紊乱，从而影响患者血管通透性，最终诱发冠心病[10]。二甲双胍为临床常用的降糖药，其主要是通过增强组织细胞对葡萄糖利用率、抑制肝糖原异生及肠壁细胞摄取葡萄糖来降低患者血糖[11]。GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，其不仅能调控胰腺β细胞的增生，还能延长胃排空时间，从而使血糖保持稳态[12]。利拉鲁肽为GLP-1类似物，与人GLP-1具有高度列序同源性，可结合并激活人GLP-1受体，从而调控胰岛素和胰高血糖素的分泌，进而达到降低血糖的目的[13]。有研究报道，利拉鲁肽不仅能降低血糖，还能调节患者血脂、改善患者心功能[14]及β细胞功能[15]。因此，本研究采用利拉鲁肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病合并冠心病，旨在探究该方案的治疗效果及对患者胰岛β细胞和心功能的影响。

研究发现，治疗16周后，2组患者的FPG、2hPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C及LVEDD水平均明显降低，HDL-C、LVEF及E/A水平明显升高，且观察组明显优于对照组(P<0.05)。由此说明，利拉鲁肽联合二甲双胍能更好的改善患者糖、脂代谢及心功能，该结果与郭洁等[14]研究相一致。这可能是由于利拉鲁肽能调节患者血糖、血脂，从而减轻对内皮细胞氧化应激反应，保护血管内皮功能；二甲双胍能促进心肌细胞对葡萄糖的利用，从而减轻对心肌细胞的损伤，进而更好的改善患者的糖、脂代谢及心功能。本研究还发现，治疗16周后，2组患者的HOMA-IR水平均明显降低，HOMA-β水平明显升高，且观察组优于对照组(P<0.05)，提示利拉鲁肽联合二甲双胍能更好的改善患者胰岛β细胞功能，该结果与李娜等[15]研究相一致。这可能是由于利拉鲁肽作为GLP-1类似物能够促进胰岛β细胞分化，减轻胰岛β细胞损伤，抑制胰岛β细胞凋亡，从而能更好地恢复胰岛β细胞功能。