新型冠状病毒肺炎疫情期间心血管疾病管理与诊治策略

李 斌 刘爱军 杨 明 范祥明 苏俊武

1.新型冠状病毒(nCoV-2019)流行病学

2019年12月初，1例患者在武汉市被诊断患有罕见肺炎[1]。接着从患者的支气管肺泡灌洗液中采集样本，基因组测序分析发现潜在病因是一种新型冠状病毒，称之为2019年新型冠状病毒(nCoV-2019)[2]。WHO将该疾病正式命名为2019冠状病毒病(corona virus disease 2019, COVID-19)。nCoV-2019是新型的人畜共患病冠状病毒，属于β属的冠状病毒。基因组测序发现蝙蝠冠状病毒中有一个短的RdRp区域，称为蝙蝠冠状病毒RaTG13，而nCoV-2019在整个基因组中与RaTG13非常相似，整体基因组序列一致性为96.2%[2]。另外对比与SARS-CoV仅有79.5%的序列相似，与MERS病毒的同源性达到约50%，分析表明COVID-19与人类严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)相关的β冠状病毒截然不同，而且2019-nCoV受体结合蛋白刺突(S)基因与其他CoVs高度不同，因此推测nCoV-2019来源于蝙蝠[4-5]。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[3]明确了其流行病学特点：新型冠状病毒感染者是主要传染源，无症状的感染者也可能成为传染源；目前主要的传播途径除了呼吸道飞沫和密切接触传播外，最新新增一条即在相封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能，粪-口传播和母婴传播有待进一步证实；人群普通易感。根据临床症状将患者分为轻型、普通型、重型和危重型。

早期的病例以中老年为主[4]，后期亦发现儿童甚至婴幼儿感染的病例。目前流行病学调查认为nCoV-2019潜伏期为1～14 d，多为3～7 d。对最早期感染的425例患者进行流行病学研究发现平均潜伏期为5.2 d(95%CI: 4.1～7.0)，分布的第95个百分位数为12.5 d，根据此研究提出可以为暴露者提供14天的医学观察期或隔离[5]。

患者的典型临床症状是发烧，干咳，乏力为主[4]，少数可出现鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。患者常出现淋巴细胞减少，凝血酶原时间延长、乳酸脱氢酶升高等实验室检查改变。鼻咽拭子、痰和下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中检测出新型冠状病毒核酸即可明确诊断。感染患者常出现典型的胸部影像学改变：多发小斑片影或双肺多发磨玻璃影，严重者出现肺实变[6]。重症患者可在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。

2.nCoV-2019与ACE2

血管紧张素转化酶II(ACE2)被称为SARS-CoV14的细胞受体。为了确定nCoV-2019是否还使用ACE2作为受体进入细胞，Zhou等[2]使用了表达或不表达ACE2蛋白的人类，马蹄蝠，猫，猪和小鼠的HeLa细胞进行了病毒感染性研究，结果显示nCoV-2019能够进入使除小鼠外的所有表达ACE2的细胞，而不含ACE2的细胞则不法进入，表明ACE2很可能是nCoV-2019进入细胞的受体，另外还对其他的冠状病毒受体进行研究未见阳性结果。Xu等[7]也通过对新型冠状病毒刺突蛋白进行建模来验证nCoV-2019的受体，发现ACE2可能时该病毒的受体。已证实ACE2在人体的72个组织中均有表达，在肺组织中ACE2主要在I型(AT1)和II型(AT2)肺泡上皮细胞内有表达。Zhao等[8]对8例肺移植供体肺组织中的43 134个细胞分析发现，ACE2在所有肺细胞的中表达比例只有0.64%，大部分表达ACE2的细胞是AT2细胞(平均83%)，其他还有AT1细胞，气道上皮细胞，成纤维细胞，内皮细胞和巨噬细胞。与无表达ACE2的AT2相比，表达ACE2的AT2细胞内检测到病毒复制相关基因的表达量明显增加。雄性供体中表达ACE2的细胞比例明显高于雌性(1.66%vs. 0.41%)，ACE2的分布情况雄性也较雌性广，这或许能解释为什么大多数确诊的nCoV-2019感染患者均为男性。还有一个有趣的结果就是亚洲捐献者比白人和非裔美国人捐献者具有更高的ACE2表达细胞比例(2.50%vs. 0.47%), 这也可能能解释nCoV-2019和SARS-Cov爆发和扩散主要集中在亚洲地区的现象。

研究发现，ACE2对肺损伤具有保护作用，肺损伤时ACE2表达下调，肺部出现明显的病理改变，炎症指标表达明显增加，而给小鼠注射ACE2后，肺功能和肺部病理损伤情况得到明显改善，并伴有炎症的减轻，细胞层面也得到同样的结果。冠状病毒(SARS)感染后，可通过其刺突蛋白(S蛋白)与ACE2受体结合进入细胞，然后下调ACE2，这被认为是引起肺损伤得始因[9]。对于ACE2基因敲除小鼠，出现了严重的ARDS/急性肺损伤的表现：血管通透性增加、肺水肿加重、中性粒细胞积聚、肺功能进行性恶化。

但是新冠肺炎与SARS不同，SARS起病急，肺部反应快且严重，而新冠肺炎初期往往症状较轻，后期出现肺部情况的快速恶化。研究发现因出现呼吸困难需要进入ICU治疗的患者，相比与非ICU治疗的患者ICU患者的血浆IL2，IL7，IL10，GSCF，IP10，MCP1，MIP1A和TNFα更高[4]。结合近期关于nCoV-2019感染者样本的研究，推测新冠肺炎的发病机制可能是nCoV-2019通过ACE2受体感染后导致的一系列炎症瀑布反应进一步加重了肺部的损伤。但具体的机制则需要进一步详细的研究证实。

3.新冠肺炎疫情与心血管疾病

中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组对截至到2月11日中国内地所有COVID-19共计72 314例：确诊44 672例(61.8%)，疑似16 186例(22.4%)，临床诊断10 567例(14.6%)，呼吸道标本病原学检测阳性但无症状感染者889例(1.2%)病例数据进行流行病学描述和分析。在确诊的病例中，大多数年龄在30～79岁间(86.6%)，51.4%为男性，湖北省占74.7%，80.9%属于轻/中症，共1 023例死亡，粗病死率为2.3%，80岁以上年龄组死亡率最高为14.8%，男性死亡率为2.8%，女性为1.7%，未报告合并症患者的死亡率为0.9%，有合并症患者的病死率明显升高，心血管疾病患者为10.5%，糖尿病为7.3%，慢性呼吸道疾病为6.3%，高血压病6%，癌症5.6%。其中1 716例医务人员感染，死亡5例，粗死亡率为0.3%[10]。在上述数据死亡率占比中合并心血管疾病和高血压既往史的患者占16.5%，因心血管疾病往往合并心血管急重症患者(如：急性冠状动脉综合征，急性主动脉夹层动脉瘤，肺栓塞等)，在治疗时有黄金窗口期，但是新型冠状病毒感染的确诊往往需要较长时间，因此对于合并心血管疾病患者在诊疗过程中具有一定的特殊性，应该如何决策，即在第一时间救治患者的情况保证诊疗过程和医务人员的安全。

现综合国内外发表文献、已成文的国内专家共识和专家建议整理了心血管相关疾病在新冠肺炎疫情期间管理和诊治策略的相关内容：

4.合并高血压的管理和诊治策略

ACE2的另一个主要功能就是在调节肾素-血管紧张素系统(RAS)中起负调节功能，其机制是ACE2将血管紧张素II(AngII)降解为血管紧张素1-7，从而抵消肾素引起的升压作用。因此对于nCoV-2019感染患者合并高血压时，治疗变得棘手。世界高血压联盟前主席、中国高血压联盟终身名誉主席、中国医学科学院阜外医院刘力生教授联合国内外专家针对新冠肺炎合并高血压的患者提出了治疗上的建议：①轻型普通新冠肺炎合并高血压患者，考虑停用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)和利尿剂，改用钙拮抗剂(CCB)；②重症新冠肺炎合并高血压患者，应立即停用ACEI、ARB和利尿剂，改用直接肾素抑制剂阿利吉伦(aliskiren)和/或CCB；③危重型新冠肺炎患者合并呼吸窘迫或神经血管性水肿时，建议一线医生选择合适病例使用缓激肽(bradykinin，BK2)受体阻滞剂lcatibant；④直接肾素抑制剂阿利吉伦，服药剂量与用法：150～300 mg，口服，每日一次；⑤已发生低血压的新冠肺炎高血压患者应停用降血压药物；⑥非新冠肺炎的其他高血压患者应加强家庭自我血压监测，按医嘱在医生指导下继续服药，不要随意改变原有治疗方案或停用降压药物(图1)。

图1 刘力生教授等专家关于新冠肺炎患者的血压管理建议(图片来源于网络)

而近期在《中华高血压杂志》在线发表的题为“合并新型冠状病毒性肺炎的高血压患者能否使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂？”的文章[11]，8位国内专家表达了不同的观点。他们认为目前尚不清楚新型冠状病毒感染后ACE2下调对高血压患者在易感性、临床表现和预后方面影响的差异。使用或未使用肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂在感染风险、临床分型和死亡率方面是否有差异？使用RAS抑制剂增加ACE2水平是保护作用更大还是损害作用更大？ACEI或ARB对ACE/ACE2平衡的影响有多大？他们认为这些问题还需要更多的基础和临床研究证实。对于在是否停用RAS抑制剂临床和基础研究证据不足的情况下，如果骤然停药或换药，可能增加其他风险，他们认为维持血压的长期平稳控制是最重要的。并且还需要进一步比较用或不用此类药物，以及停药与未停药患者新冠肺炎患病风险、重症比率、急性呼吸窘迫、重症心肌炎的发病情况等。而关于ACEI和ARB 能有效降压和保护心血管系统的证据很充分。因此他们推荐：新冠肺炎疫情期间高血压患者仍应按现有指南接受规范化治疗，包括继续服用ACEI和ARB。合并新冠肺炎的高血压患者应根据临床分型、个体化的制定治疗策略，对于轻型和普通型患者如果一直在服用ACEI或ARB，可以继续使用，而重型和危重型患者应根据生命体征、血液动力学、靶器官损害等情况决定治疗方案的选择。从未使用过ACEI的新诊断新冠肺炎的高血压患者，可避免使用ACEI，以免干扰对呼吸道症状的判断。

5.合并急性冠状动脉综合征的管理和诊治策略

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是引起胸痛的常见原因之一，包括ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(non ST elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不稳定性心绞痛(unstable angina，UA)。急性心肌梗死因发病急、致死性高、最佳救治窗口期短，因此治疗需要争分夺秒。但新冠病毒感染，因存在较长的潜伏期，送检标本检测确诊所需等待时间长，可能导致患者错过最佳治疗时机。因此对于这部分患者的治疗是心血管医生遇到的难题。

这部分患者在治疗时需要遵循以下五个原则。①就近原则：鼓励急性心肌梗塞患者就近就诊、原地治疗，尽量减少患者转运和人员流动。②安全防护原则：原则上伴有发热等其他呼吸道症状的急性心肌梗死患者在发热门诊首诊，若为疑似2019-nCoV感染病例则收入医院隔离病房，待排除2019-nCoV感染后，方可转入心脏监护病房。③溶栓优先原则：对于疑似或确诊为2019-nCoV感染的患者，若合并STEMI，原则上应就地收入隔离病房，无溶栓禁忌证者优先选择溶栓治疗。有溶栓禁忌证的高危患者，评估感控风险后可在符合感控要求的指定隔离导管室进行介入治疗，术后转入隔离病房。导管室人员实行三级防护。④定点转运原则：对于病原学检测阳性的2019-nCoV感染患者，合 并急性心肌梗死，若心血管病情尚稳定，而以呼吸道症状为主的高危患者，原则上应转运至当地卫健委指定的 定点医院进行治疗。⑤远程会诊原则：鼓励各省、市、地区大型综合性医院心内科或心血管专科医院启动远程会诊、指导下级医院或传染病院等专科医院的急性心肌梗死救治[12]。

胸痛中心总部于2020年2月10日共同发布了《新冠肺炎流行期间胸痛中心常态化运行专家共识》[12]，共识中针对确诊或疑似新冠肺炎患者合并STEMI和NSTEMI救治流程以及疑似新冠肺炎患者ACS患者需要急诊PCI的流程做出了明确的说明。

(1)新冠肺炎患者合并STEMI救治流程 完全排除新冠肺炎的STEMI患者。可以按照胸痛中心的常规流程进行救治；但如首诊医院无法进行不具备PCI治疗能力，应首选静脉溶栓治疗(尽量选用第三代溶栓药物)，尽可能减少转运；

疑似/确诊的新冠肺炎的STEMI患者。若发病在12 h之内，在首诊医院进行溶栓治疗是首选。溶栓场所可在急诊科或者发热门诊，并做好传染病防护的二级最好三级防护下进行溶栓治疗。溶栓治疗成功的STEMI患者应继续在隔离病房观察。后续根据新冠肺炎诊断情况安排下一步治疗方案，如排除新冠肺炎，则可转入心血管内科择期冠状动脉造影；如确诊为新冠肺炎，则转诊至定点医院隔离病房安排后续治疗。

针对溶栓失败或者具有溶栓禁忌证的患者，须评估行急诊PCI的获益与医患双方所承担的风险(医护人员感染风险+患者的手术风险)比。如果风险大于获益，或虽然PCI获益较大但患者本人或家属不同意手术，或者发病超过12 h且血流动力学稳定的患者则转入隔离病房保守治疗，进一步排查肺炎。如果获益显著大于风险且患者与家属均同意手术，则进行急诊PCI(图2)。对于发病时间超过12 h但仍有胸痛症状或者血流动力学不稳定的患者，在平衡获益-风险后亦可考虑急诊PCI治疗。

图2 确诊/疑似新冠肺炎合并STEMI时的再灌注治疗策略(图片来自《新冠肺炎流行期间胸痛中心常态化运行专家共识》)

(2)确诊/疑似新冠肺炎合并非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)的处理流程 在疫情期间，NSTE-ACS患者原则上在首诊医院以药物治疗为主，同时进行新冠肺炎的排查工作。若药物治疗难以稳定的患者建议转诊至本地既有冠心病介入条件又是新冠肺炎定点医院进行诊治。在评估NSTE-ACS患者时，需要根据诊治指南进行缺血及出血危险分层，如果不是缺血极高危，或者即使是缺血极高危但同时合并出血高危因素，则建议在隔离病房进行保守治疗；如果是缺血极高危且不具备出血高危风险，预期患者接受急诊PCI治疗的获益显著大于医患双方的总体风险，则建议在具备隔离条件且符合感控要求的导管室进行紧急PCI治疗。术后如果确诊为新冠肺炎，则在新冠肺炎定点医院隔离病房进行后续治疗，排除新冠肺炎者转入CCU进行后续治疗(图3)。

图3 确诊/疑似新冠肺炎合并NSTE-ACS患者的诊疗流程图(图片来自《新冠肺炎流行期间胸痛中心常态化运行专家共识》)

(3)疑似新冠肺炎合并ACS患者进行急诊PCI治疗时必须权衡患者获益与医患风险慎重做出的决策 因新冠肺炎传染性强，对防控要求高。一旦做出需要进行急诊PCI的决策，除了遵循急诊PCI的常规流程外，关键是做好感染控制工作，所有医务人员应在传染病防护的三级防护标准下进行操作(图4)。医护人员在围术期有暴露风险者，应按照防疫规范实行隔离，一旦术后患者确诊为新冠肺炎，建议该团队医务人员进行“医学观察”二周，观察期间出现异常，及时上报并治疗。建议具备急诊PCI能力的新冠肺炎定点单位，在有条件的情况下，开辟专用导管室，统一管理，专门防护。

6.合并急性主动脉夹层的管理和诊治策略

《新冠肺炎流行期间胸痛中心常态化运行专家共识》[13]中指出主动脉夹层的基本处理流程同上述ACS。因患者需要进行增强CTA检查以确诊和评估患者病情，因此对于疑似或者确诊的新冠肺炎合并主动脉夹层患者，CTA检查环节及运送环节均应在二级以上防护条件下进行。明确诊断为主动脉夹层后，根据主动脉夹层类型、生命体征及临床表现是否稳定、所在医院是否有具备外科/介入治疗条件、是否为新冠肺炎定点医院、是否有隔离手术室等综合考虑后决定。详细工作流程见图5。若基层医院在CT及CTA阅片时遇到困难，可通过胸痛中心区域协同救治体系建立的网络远程会诊获得帮助。

7.合并肺栓塞的管理和诊治策略

《新冠肺炎流行期间胸痛中心常态化运行专家共识》[13]中指出对于急性肺动脉栓塞的救治，基本原则是尽可能依托具有CTA检查条件的首诊医院完成全部诊疗过程，即使是高危的肺动脉栓塞，亦可在上级医院的指导下进行溶栓治疗。因此，原则上不应转诊。有溶栓禁忌证的高危肺栓塞患者，可以考虑参照ACS的急诊PCI流程在严密防护下实施介入治疗。

8.危重症新冠肺炎患者体外生命支持-体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)

随着新冠肺炎患者的逐渐增多，重症病例数量呈上升趋势，死亡病例亦逐渐增多，主要原因为新冠肺炎重症病例出现严重呼吸窘迫综合征，甚至呼吸衰竭。根据国家卫健委制定的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(试行第6版)[3]建议对于常规治疗无效的危重型患者可采用ECMO作为挽救性治疗。为了降低危重型肺炎患者的死亡率，指导ECMO在2019-nCoV引起的重症呼吸衰竭中的应用，中国医师协会体外生命支持专委会组织专家进行商议和统一标准，并发布《危重型新型冠状病毒肺炎患者体外生命支持应用时机及模式选择的专家建议》[14]。内容涉及在新冠肺炎患者中使用ECMO的适应症和禁忌证、使用ECMO治疗的时机、ECMO模式的选择。

新冠肺炎患者ECMO使用适应症：危重症型患者，即在发病一周左右出现呼吸困难和(或)低氧血症，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征，并引起多器官功能衰竭。新冠肺炎患者ECMO使用(相对)禁忌证：合并无法恢复的疾病，如严重的中枢神经系统并发症，恶性肿瘤晚期等；存在抗凝禁忌证，如新冠肺炎患者引起肝功能衰竭合并严重凝血功能障碍，大出血；在较高机械通气设置条件下(FiO2>0.9，P-plat>30 cmH2O，1 cmH2O=0.098 kPa)，机械通气7天或更长时间；年龄：无特定年龄禁忌证，但考虑随年龄增长死亡风险增加；伴有严重多器官功能衰竭；如果需要循环辅助行VA ECMO支持，主动脉瓣中-重度关闭不全，急性主动脉夹层也为禁忌证；药物免疫抑制(中性粒细胞绝对计数<400/mm3)；存在周围大血管解剖畸形或者病变，无法建立ECMO血管通路。

图4 疑似新冠肺炎急诊PCI工作流程图(图片来自《新冠肺炎流行期间胸痛中心常态化运行专家共识》)

危重型新型冠状病毒肺炎患者有时病程进展较快，如果患者经过规范的ARDS标准治疗仍然难以改善低氧状态，在缺氧造成多器官损伤或呼吸机设置过高之前及时启动ECMO。结合之前相关临床研究及国际体外生命支持组织推荐建议，参考任何原因引起的低氧性呼吸衰竭(原发性或继发性)ECMO时机，当患者死亡风险达到或者超过50%时，应考虑使用ECMO。当患者死亡风险达到或者超过80%时，启动ECMO治疗。在最优的通气条件下(FiO2≥0.8，潮气量为6 mL/kg，PEEP≥10 cmH2O)，如果无禁忌证，且满足以下条件之一即可启动ECMO。 ECMO治疗时机：PaO2/FiO2<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)超过3 h；PaO2/FiO2< 80 mmHg 超过6 h；FiO2=1.0，PaO2/FiO2<100 mmHg；动脉pH值<7.25 且PaCO2>60 mmHg 超过6 h，且呼吸频率>35次/分；呼吸频率>35次/分时，pH值<7.2且平台压>30 cmH2O；严重漏气综合征；合并心源性休克或者心脏骤停。

ECMO模式的选择：根据辅助目的的不同，即病变器官的不同，ECMO主要有VV(静脉-静脉)和VA(静脉-动脉)两种模式。在新冠肺炎患者中，主要以呼吸功能障碍即呼吸衰竭为主，因此VV ECMO应作为首选模式，可采用股静脉作为引流通路，颈静脉作为灌注通路建立ECMO循环，右侧股静脉和右侧颈内静脉因走行相对较直作为首选。插管尖端应分别放在上、下腔静脉与右心房交接的位置，避免再循环，降低ECMO的氧合效率。胸部X片或者经胸超声可用于判断插管位置。而当新冠肺炎患者在呼吸衰竭基础上同时合并存在心源性休克或者出现心脏骤停时，可选用VA ECMO模式。一般选择股静脉和股动脉作为血管通路。经股动脉插管的缺点在于容易导致上半身缺氧，静脉插管选择颈内静脉或股静脉，将插管尖端置于右房中部可部分缓解上半身缺氧。如仍不能缓解，可以进行VAV ECMO辅助。VAV ECMO模式即在VA模式的基础上，在右颈内静脉再置入一根插管与ECMO动脉环路相连接，这种模式中动脉血液被分成两部分，分别回输到右心房和主动脉系统，相当于联合了VA ECMO和VV ECMO在同一个环路中，同时提供心肺支持。

总之，对于疫情的防控，需要遵守“预防为主、防治结合、科学指导、及时救治”的原则，尽量做到“早发现、早报告、早诊断、早隔离、早治疗”，从而控制疫情传播。国家发布的各防控方案和诊疗方案、不断更新的疫情相关流行病学特点、专家们提供的心血管疾病相关的共识和建议等，为我们在新冠肺炎疫情期间能够安全、有效的完成医疗救治工作，提高新冠肺炎患者救治率、降低病死率提供了很好的理论依据。另外希望医务工作人员做好防护工作，保证安全，早日战胜疫情。