血清碱性磷酸酶及白蛋白水平对冠脉慢血流的预测作用

蔺鹏阳，黄辉，杨慧，刘坪，王忠

冠状动脉慢血流现象（coronary slow-flow phenomenon，CSFP）是一种在冠脉造影时未发现血管病变而致血流灌注延迟的现象。越来越多的证据表明，CSFP 可能与心绞痛、心肌梗死及心源性猝死等相关［1-2］，对CSFP 早期诊断和干预治疗可在一定程度上减少上述疾病的发生。目前，冠状动脉造影术是诊断CSFP的有效手段，但因其有创性而在临床工作中受到诸多限制。CSFP 的潜在病因包括微血管和内皮功能障碍［3-4］、炎症［5］及动脉硬化［6］等，血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及白蛋白在上述环节中发挥着一定作用，可能成为新的风险标志物及预测因子。本文旨在探讨ALP 及白蛋白在CSFP 患者中的作用，为早期诊断及干预治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年1月—2018年5月共有3 163例患者在我院心内科住院行冠脉造影，根据心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级法，将冠状动脉血流分为0、1、2、3级，TIMI血流≤2级并且冠脉无明显狭窄者诊断为 CSFP，共 73 例，男 46 例，女 27 例；TIMI 血流 3级且冠脉无明显狭窄者108 例为对照组，男50 例，女58 例。排除标准：任一主支血管狭窄≥50%、急性冠脉综合征、心肌病、心力衰竭、心脏瓣膜病、长期大量饮酒患者、肿瘤、发热、贫血、严重全身性疾病等。

1.2 研究指标 详细记录所入选患者临床资料，其中吸烟定义为1年中连续或累计吸烟半年以上者；高血压的诊断标准参照《中国高血压防治指南2010年修订版》；糖尿病诊断标准参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》。实验室资料包括：三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用独立样本t检验，非正态分布计量资料采用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以例（%）表示，2组间比较采用χ2检验；采用二分类Logistic 回归分析筛选冠脉慢血流的危险因素，绘制ALP、白蛋白诊断CSFP的受试者工作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者临床资料比较 与对照组比较，CSFP组男性比例、吸烟比例和UA、ALP水平均升高，白蛋白水平降低（P＜0.01）；2 组患者年龄、高血压、糖尿病、体质量指数（BMI）、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、BUN、Scr、Hcy、Cys-C 差异无统计学意义，见表1。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups表1 2组患者临床特征比较

2.2 CSFP的影响因素分析 以是否发生CSFP为因变量（是=1，否=0），以性别（男=1，女=0）、吸烟（是=1，否=0）、白蛋白、ALP、UA 为自变量行二分类Logistic 回归分析。结果显示：男性、吸烟、高ALP、高UA是CSFP的独立危险因素（P＜0.05），白蛋白升高是CSFP的保护性因素（P＜0.01），见表2。

Tab.2 Binary Logistic analysis for the affecting factors of CSFP表2 CSFP影响因素的二分类Logistic回归分析

2.3 ROC 曲线及诊断效能分析 ROC 曲线分析结果显示，血清白蛋白诊断CSFP 的ROC 曲线下面积（AUC）为0.824（95%CI：0.764～0.885），以血清白蛋白＜46.35 g/L为阳性临界值，其诊断敏感度74%，特异度 82%。ALP 诊断 CSFP 的 AUC 为 0.637（95%CI：0.554～0.721），以ALP＞74.71 U/L 为阳性临界值，其诊断敏感度58%，特异度69%。血清白蛋白诊断CSFP 的约登指数（0.56）大于 ALP（0.27），见表3、图1。

Tab.3 Diagnostic values of each index to CSFP表3 各项指标对CSFP的诊断价值

3 讨论

CSFP 在冠状动脉造影患者中的发生率约为1%～7%［7］，本研究中3 163 例冠脉造影患者中有73例诊断为CSFP，发生率为2.3%，与报道基本相符。CSFP 可引起心肌缺血，有超过80%的CSFP 的患者在静息或活动时可出现胸闷、胸痛等不适症状［8］。在应激状态下极易引起急性冠脉综合征及恶性心律失常，增加远期发生室性心动过速、室颤、房颤及猝死的风险［9］。目前对于CSFP 的分子机制尚未完全阐明，且诊断手段单一，导致大部分CSFP 患者未能早期诊断及干预治疗。随着对CSFP的深入研究，寻求新的风险标志物及预测因子对早期诊断及干预治疗有重要作用。

Tanriverdi 等［10-11］用血管内超声对 CSFP 患者冠状动脉研究发现，大多数患者冠脉内膜中层弥漫性增厚，但未引起管腔形态的改变，表明早期动脉粥样硬化在CSFP中具有一定作用。ALP是一种金属酶，在人体组织中广泛表达，其作用类似于C反应蛋白，目前被认为是心血管疾病新的炎性介质［12］。血清ALP 水平升高与全身动脉硬化密切有关，升高的血清ALP可通过焦磷酸途径诱导血管钙化及加重动脉硬化程度［13］。Wang 等［14］研究发现，CSFP 患者血清ALP水平较高，ALP水平与TIMI血流分级呈正相关，ALP 水平升高是TIMI 血流分级的唯一独立预测因子。本研究中，CSFP 组较对照组ALP 水平明显升高，且高ALP为CSFP独立危险因素，ALP诊断CSFP的 ROC 曲线 AUC 为 0.637，表明 ALP 可作为 CSFP 独立预测因子，与上述研究基本相一致。而血清白蛋白作为急性时相反应蛋白，除维持血浆渗透压、转运物质等生理功能外，还具有抗氧化的作用，通过不同机制对心血管起保护作用［15］。Djoussé 等［16］研究发现，低白蛋白水平可能增加冠心病发生风险，并增加女性冠心病患者全因死亡率。Cetin等［17］研究显示，血清白蛋白水平与CSFP呈负相关，并通过对比血清白蛋白及hs-CRP 两者ROC 曲线发现，血清白蛋白较hs-CRP 能更好地预测CSFP。在本研究中，CSFP组患者较对照组血清白蛋白水平降低，高白蛋白水平为CSFP 的保护性因素，并且ROC 曲线AUC 为0.824，明显大于ALP，表明血清白蛋白水平较ALP能更好地预测CSFP。

本研究中CSFP 组男性占63.0%，吸烟患者占71.2%，均明显高于对照组，提示CSFP可能与性别及吸烟相关。相关研究表明，CSFP 多发生于吸烟、血脂异常及代谢综合征的男性患者［13，18］，与本文研究一致；本研究尚未发现2组患者在血脂、BMI 等方面存在差异。吸烟引起CSFP 的可能机制是导致血管内皮受损，使血管内皮抗氧化能力减弱、微血管痉挛，最终导致血管内皮收缩、舒张功能失衡，引起血流减慢［19］。此外，本研究发现，高尿酸亦为CSFP 的独立危险因素。相关研究认为尿酸产生的过程中伴随着大量氧自由基的生成，这些氧自由基最终通过参与炎症反应过程损伤血管内皮细胞，导致冠脉血流减慢［20］。

综上所述，男性、吸烟、高ALP、高尿酸是CSFP的独立危险因素，高白蛋白是CSFP 的保护性因素。白蛋白、ALP 均具有独立预测CSFP 的价值，血清白蛋白预测CSFP 的价值优于ALP。血清白蛋白、ALP作为一种廉价且易获得的指标，可能成为CSFP有效的预测因子。然而，本研究为单中心小样本研究，在今后的研究中仍需要联合多中心大样本的临床试验来证实两者与CSFP的关系。