312 例吉西他滨的不良反应分析

姚囡囡，林莉莉，黄 珊，付文倩，宋洪涛 （.中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院药学科，福建 福州 350025；2.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳 006）

吉西他滨（gemcitabine, GEM）是一种脱氧胞苷拟似物和核苷还原酶抑制剂，属嘧啶类抗肿瘤代谢物，主要作用于DNA 合成期和G1期的肿瘤细胞，并阻止细胞由G1期进入S 期，使DNA 断裂，而使细胞死亡[1]。GEM 抗瘤谱较广，可用于晚期非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌的一线治疗，也可用于恶性淋巴瘤、卵巢癌、鼻咽癌的治疗。尽管GEM 的抗肿瘤疗效确切，但其在杀灭肿瘤细胞的同时对正常细胞有较大的损伤，导致用药期间药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生。GEM 最常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、过敏反应、水肿、流感样症状等[2]。临床应用过程中发现，GEM 单药或联合其他化疗药物对于多种晚期或转移性的癌种具有较好的治疗效果，但是ADR 的发生率在联合用药治疗组中的发生率显著增加[3-5]。ADR 会使患者因无法耐受而使得治疗效果下降，严重的ADR 甚至会妨碍化疗方案的顺利实施。现回顾性分析我院2008 年9 月至2018 年9 月期间使用吉西他滨化疗并发生ADR 的患者，探究其发生的特点及规律，旨在为临床规避不良反应发生并合理使用吉西他滨提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究资料

利用医院信息系统检索我院2008 年9 月至2018 年9 月使用吉西他滨进行化疗患者的病例共750 份，并通过调取药品不良反应监测管理系统上报的吉西他滨相关ADR 报告共312 份。

1.2 研究方法

采用回顾性分类统计法，根据ID 号检索相应的病例，利用EXCEL 2016 软件详细记录病人的一般资料，包括性别、年龄、身体质量指数（BMI）、个人史（高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、肝基础疾病）、卡氏功能状态（KPS）评分值、化疗方案、原患癌种及ADR 累及器官/系统等信息，并根据记录结果进行与ADR 的相关性分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0 软件进行统计学检验。计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 与发生ADR 相关的患者一般因素分析

对患者一般资料中与ADR 发生相关的因素进行分析，详见表1。

由表1 可见，ADR 发生率与患者的性别具有相关性（P=0.001），女性可能为ADR 发生的危险因素。同时，ADR 在三个年龄组间差异有统计学意义（P=0.045）,提示50～69 岁是吉西他滨相关的ADR 发生的高危年龄段。吉西他滨相关的ADR发生率在不同的BMI 组间差异无统计学意义（P=0.865），提示BMI 与ADR 发生无显著相关性。

2.2 与发生ADR 相关的患者个人史因素分析

对患者个人史中与ADR 发生相关的病史和行为因素进行分析，详见表2。

由表2 可知，吉西他滨相关的ADR 发生率在有无糖尿病、高血压、吸烟史、饮酒史患者组间差异无统计学意义（P 值均大于0.05），表明这4 项因素与ADR 的发生无显著性差异。吉西他滨相关的ADR 发生率在有无肝脏基础疾病组间差异具有统计学意义（P=0.000），有肝脏基础疾病的患者ADR 发生率高达94.74%。

表 1 ADR 与患者一般资料的相关性分析

表 2 ADR 与患者个人史的相关性分析

2.3 ADR 与KPS 评分的相关性分析

对患者KPS 评分值与ADR 的发生率进行相关性分析，详见表3。由表3 可见，吉西他滨相关的ADR 发生率在不同的KPS 组间差异具有统计学意义（P=0.001），KPS 评分为80 分和70 分的患者ADR 发生率较高，分别为46.30%、53.42%，提示KPS 越低，ADR 发生率越高。

表 3 ADR 与KPS 评分值的相关性分析

2.4 ADR 与患者化疗方案的相关性分析

对患者不同化疗方案与ADR 的发生率进行相关性分析，详见表4。由表4 可见，吉西他滨相关的ADR 发生率在不同化疗方案组间的差异具有统计学意义（P=0.004）。312 例ADR 中，患者的给药方式均为静脉滴注，其中13 例为单药用药，267 例为二联用药，其余均为三联或四联用药，其中与铂类联用的次数最多，但ADR 发生率相对较低，为40.58%，与紫杉醇类联用的ADR 发生率较高，为61.54%。

表 4 ADR 与化疗方案的相关性分析

2.5 ADR 与原患癌种的相关性分析

对患者原发病情况与ADR 发生率进行相关性分析，详见表5。

由表5 可见，吉西他滨的ADR 发生率在不同的癌种间的差异具有统计学意义（P＜0.01）。肺癌的ADR 发生例数最多，但其ADR 发生率最低。吉西他滨相关的ADR 在消化系统恶性肿瘤（包括食管癌、胆管癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌等等）中发生率也较低。乳腺癌、血液系统恶性肿瘤、生殖系统恶性肿瘤的ADR 发生率较高，这可能与吉西他滨的适用癌种、特定癌种的特定发病性别有关。除此之外，吉西他滨相关的ADR 在胸腺癌中的发生率最高，占比62.50%，提示胸腺癌是ADR 发生的高危因素。

表 5 ADR 与原患癌种的相关性分析

2.6 ADR 累及器官/系统及临床表现分布

吉西他滨相关的ADR 涉及多个器官/系统，其中以血液系统居多，共96 例次，以骨髓抑制最明显。其次是消化系统的损害，出现最多的是严重的恶心呕吐、便秘，分别为16 例次、15 例次，详情见表6。

3 讨论

回顾性研究分析了患者的性别、年龄对GEM相关ADR 的影响，探讨了ADR 的临床表现与累及器官的特点[6]。本研究发现患者的肝脏基础疾病史、KPS 评分、化疗方案、原患癌种对GEM 相关的ADR 均会产生影响，同时发现了2 例新的不良反应（癫痫）。

3.1 患者因素与ADR 的关系

312 份ADR 报告中，女性患者多于男性患者，该结果与王颖等人的研究结果不一致[6]，可能原因是女性的身体素质较男性差，对ADR 更敏感。ADR 的发生年龄大多集中在中老年人群中，其中50～69 岁患者共有207 例次，占到312 份ADR 报告绝大多数。流行病学研究显示[7]，恶性肿瘤发病率在0～39 岁年龄段发病率较低，其后随着年龄的增长快速升高，中老年是肿瘤高发的年龄阶段。同时，中老年患者大多合并多种基础疾病，用药种类较多，且自身的药物代谢速度下降，血浆蛋白结合率降低，这些都增加了ADR 的发生率。故中老年人的用药应当更加遵循个体化用药原则[8]，合理选择药物种类、剂型、剂量、给药途径等，用药期间密切监测患者的不良反应，必要时暂停用药。

本研究结果显示有肝基础疾病的患者ADR 发生率较高，这主要是由于消除GEM[9]的机制是通过胞嘧啶核苷脱氨酶（CDA）脱氨形成无活性的代谢产物2’，2’-双氟脱氧胞嘧啶核苷，这种脱氨作用发生在肝脏、血液以及正常细胞和肿瘤细胞内。有肝脏基础疾病的患者会减弱GEM 在体内的消除，使得药物蓄积，产生更大的毒副作用。在化疗方案执行前，应详细询问患者的病史，对肝功能状况进行全面评估。对于有肝基础疾病的患者应当减少GEM 的剂量，并密切监测肝功能，可给予保肝药防止进一步的肝损害。对于已发生的药物性肝损害，应及时停止用药，加强支持治疗如卧床休息，并给予治疗药物如硫普罗宁、多烯磷脂酰胆碱、辅酶A 等[10]。

表 6 ADR 累及器官/系统及临床表现分布

KPS 是患者的功能状态评分标准，用于评价患者化疗前的健康状况，健康状况越好，对于化疗药物的耐受性越好，临床上建议医师对每一个化疗的患者进行KPS 评分。

3.2 药物联用与ADR 的关系

312 例ADR 报告中，联合用药达299 例，其中与紫杉醇类药物联用的ADR 发生率最高，为61.54%，其次为与铂类和单抗类的三联用药，为57.14%。紫杉醇类药物是具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物，其主要通过作用于细胞微管，抑制细胞的分裂和增殖[11]。紫杉醇类药物常见的ADR 是骨髓抑制、胃肠道毒性、心脏毒性、超敏反应等，其与吉西他滨都具有明显的骨髓抑制[10]，两者合用可能导致较严重的骨髓抑制。由于本研究中吉西他滨和紫杉醇类药物联合用药的病例数少，故两者联用是否会发生较高的ADR 有待进一步的研究。

联合用药在化疗过程中是增加ADR 发生率的重要因素之一，因此，在吉西他滨联合其他化疗药物治疗时，应当加强对不良反应的监测，尤其是对于年龄在50～69 岁之间、有肝脏基础疾病，既往发生过严重不良反应的患者，应降低药物的剂量强度或预防性使用促髓细胞因子药[12]等措施。

3.3 药物累及器官/系统与ADR 的关系

吉西他滨相关的ADR 累及的器官/系统，首要的为血液系统，最常见的表现为骨髓抑制，这与之前的报道相一致[6,13]。骨髓抑制为其主要的剂量限制性毒性，随着剂量的增加和疗程的推进，其血液学毒性会加重，临床主要表现为白细胞、中性粒细胞、血小板计数的下降以及贫血[14]。临床应用吉西他滨化疗过程中有过多次重度骨髓抑制的报道[15-16]，故应定期监测患者的血常规，建议一周2 次，一旦出现严重的骨髓抑制，应及时减低剂量甚至停药，同时注意预防和治疗感染，可应用重组人粒细胞集落刺激因子纠正白细胞、粒细胞的减少，重组人白细胞介素-11、血小板生长因子等药物升高血小板，当男性患者血红蛋白小于110 g/L，女性患者小于100 g/L时使用重组人促红细胞生成素改善贫血状况[17]。

其次累及的为消化系统，主要表现为恶心呕吐、便秘，但其极少产生剂量限制性毒性，通常使用止吐药物如托烷司琼、甲氧氯普胺等就能得到控制。GEM、紫杉醇类和氟尿嘧啶类药物是低度致吐类化疗药，奥沙利铂、卡铂是中度致吐类药物，顺铂是高度致吐类药物[18]，联合用药会较单一用药更容易产生胃肠道不良反应，且312 份ADR 报告中绝大部分患者为联合用药。16 例出现严重恶心呕吐的病例中，有7 例与顺铂联用，5 例与卡铂联用，2 例与氟尿嘧啶联用，2 例与紫杉醇联用，在给予止吐药物治疗后均有好转。临床上建议在使用吉西他滨化疗之前，尤其是与顺铂、卡铂、奥沙利铂这些具有中高度致吐性的化疗药合用时，应当预防性地给予止吐药物。便秘是肿瘤患者化疗后常见的并发症之一，症状较轻者可通过饮食护理缓解症状，严重者可给予乳果糖或开塞露治疗[19]。

本研究中有2 例患者出现癫痫，这是既往研究中没有的[6,13,16]，属于新发的不良反应，需要引起特别的关注。胡巧织[20]等人报道过一例紫杉醇引起癫痫大发作的病例，其致痫机制可能是由于降低惊厥阈值，导致局灶性或全面性癫痫发作[21]，但GEM 的致痫机制有待进一步的研究。本文中的两例患者均是GEM 单药治疗的患者，详细询问患者的病史，均否认有高血压、脑血管疾病史、癫痫病史，只有1 例患者有癫痫家族史，在给予抗癫痫药物治疗后，症状均有所缓解。临床应用吉西他滨时，应当详细询问病史，如有癫痫病史、脑部疾病史、家族史等的患者，应当慎重，对于已发生的癫痫需及时做出处理，避免产生永久性的损害。

4 结论

通过调取医院信息系统中使用GEM 化疗患者的750 例病例，并综合分析312 份出现ADR 的病例，发现GEM 相关的ADR 个体化差异大并受多种因素影响。其中50～69 岁是不良反应的高发年龄段，同时女性的ADR 发生率高于男性；有肝脏基础疾病、KPS 评分低的患者应当减少给药剂量；联合用药的ADR 显著高于单药治疗，尤其是与紫杉醇类药物联用；胸腺癌中发生GEM 相关的ADR相对较高；研究中新出现2 例癫痫，需要在以后的用药中加以关注。临床医生在化疗前应当详细询问患者的病史，对其情况进行评估，对于存在高危因素的患者做到提前预防。作为临床药师，应当协同医生充分发挥自己的职责，化疗期间密切监护不良反应，及时反馈不良反应情况，并提出合理的用药建议，提高用药的安全性和有效性。