限制性和开放性液体治疗在老年患者行重大腹部手术中的临床研究

蔡彬, 陈嘉桐, 康茵, 韦锦锋, 于冬男, 王晟

(1汕头大学医学院研究生院, 广东 汕头 515000; 2广东省人民医院麻醉科, 广东省医学科学院, 广东 广州 510000)

重大腹部手术(major abdominal surgery, MAS)指手术分级达3～4级, 技术难度大、 手术过程复杂、 风险度高的普通外科手术, 主要包括胃全切除术、 胃部分切除术、 结直肠癌根治术和结直肠癌扩大切除术等。 MAS术后并发症仍是目前围术期高死亡率和医疗支出的原因之一, 特别是在生理机能下降和机体脆弱性增加的老年患者中[1]。 近年来, 关于老年患者行MAS围术期不同的液体治疗方案对术后恢复的影响, 特别是与急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)和非心脏术后心脏损伤(myocardial injury after noncardiac surgery, MINS)发生率的相关性仍不明朗。 本研究通过对照研究分析传统补液方式(即开放性液体治疗)与限制性液体治疗(即所谓的“零平衡”补液方法)同老年患者MAS术后并发症及康复质量的相关性, 进而寻找对老年患者较为有效、 安全的围术期液体治疗方案。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本研究经广东省人民医院伦理委员会批准, 所有患者签署书面知情同意书。 选取2018-10/2019-10期间在我院计划行MAS的老年患者107例纳入研究, 按照随机数分为开放性液体治疗组(L组,n=50)和限制性液体治疗组(R组,n=57), 年龄>65岁, 预计手术>2 h, 住院时间>3 d。 手术当天由一位未参加其他研究程序的工作人员进行分组。 患者和后续资料收集者对分组情况并不知情。 研究完成后, 由主要研究者行双盲分析。 排除标准: 急诊手术, 非计划内的再次手术及终末期肾病需要血液透析的患者。 剔除标准: 对人工胶体过敏或发生失血性休克(失血量>30%)的患者、 术中改变手术方式, 如根治术改为姑息术等。

1.2 麻醉方法

所有患者术前管理均遵循加速术后康复(ERAS)理念, 术前不行肠道准备; 预防性使用抗生素; 术前2 h饮用清亮的液体等[2]。 所有患者均实施全身麻醉, 入室后吸氧, 常规监测心电图(ECG)、 脉搏血氧饱和度(SpO2)、 心率(HR)、 麻醉深度监测(NT)、 血压(BP)等生命体征。

L组麻醉诱导方案为咪达唑仑(0.05 mg/kg, 生产批号: 20180401, 徐州恩华药业集团有限公司), 丙泊酚(1～2 mg/kg, 产品批号: PG128, AstraZeneca UK limited), 舒芬太尼 (0.3 μg/kg, 生产批号: 81A14071, 宜昌人福药业有限责任公司) 和顺式阿曲库铵(0.2 mg/kg, 生产批号: A21180402, 上药东英药业有限公司)。 诱导时先以10 mL/kg输注醋酸平衡晶体液(乐加)补充血容量, 入室后30 min内输完。 行气管插管术后接麻醉机行机械通气: 潮气量(VT) 6～8 mL/kg, 呼吸频率(RR)10～12 次/min, 吸呼比1∶2, 呼气末二氧化碳分压(PETCO2) 维持在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), 术中以8～10 mL/(kg·h)输注速度维持直至手术结束或至少维持4 h。 麻醉维持给予瑞芬太尼(生产批号: 6121212, 宜昌人福药业有限责任公司)0.1～0.3 μg/(kg·min)、 丙泊酚4～6 mg/(kg·h)和右美托咪定(生产批号: 180366, 江苏恒瑞医疗股份有限公司)30 μg/h持续泵注, 顺式阿曲库铵2 μg/(kg·min), NT 维持在D2-E0。

R组麻醉方案同L组, 以维持患者术后体质量零增加为目的, 即“零平衡”, 诱导时以5 mL/kg输注醋酸平衡晶体液(乐加), 在入室后30 min内输完, 机械通气参数和麻醉维持方法同L组, 术中大致维持4～5 mL/(kg·h)的液体输注速度直至手术结束。

若术中患者BP低于术前基础值30%或平均动脉压(MAP)<60 mmHg超过3 min且排除急性过敏、 麻醉过深和突发大出血等情况: L组则优先加快补液速度治疗, 在15～20 min内给予200 mL晶体液, 无效则考虑使用血管活性药物; R组则优先血管活性药物[多巴胺5 μg/(kg·min)或去甲肾上腺素0.1 μg/(kg·min)]治疗低血压, 根据BP波动情况再适度调整用药。 考虑到老年患者血管张力普遍降低, 对麻醉耐受程度下降, 低剂量的血管活性药物也用以维持适当交感张力。 术中特别是诱导后一过性低血压而又未达到本研究中所定义的术中低血压定义, 在排除麻醉、 过敏、 血容量不足及突发出血等情况后即考虑为血管交感活性下降, 予以低剂量的血管活性药物治疗。

所有患者若术中存在液体过载证据, 如中心静脉压(CVP)>13 mmHg, 则减慢补液速度; 若存在血容量不足的证据, 如CVP<5 mmHg或尿量<0.3 mL/(kg·h), 则加快补液速度。

若为开放手术, 则加用0.5%罗哌卡因行双侧腹横筋膜阻滞, 每侧10 mL。 术中常规使用保温毯并监测患者体温[2]。 若患者体质量>100 kg, 则按最大100 kg计算。 术中失血量以琥珀明胶溶液或悬浮红细胞、 新鲜冰冻血浆等量补充。

所有患者术后管理模式相似, 常规使用非甾体类消炎药镇痛, 补充液体量基线2 mL/(kg·h), 鼓励患者尽早下床活动, 恢复肠道饮食。 术前及术后1～2 d抽静脉血检测高敏肌钙蛋白(high sensitivity troponin T, Hs-TnT)以监测MINS, 诊断标准为Hs-TnT超过20 ng/L且绝对值升高超过5 ng/L, 并排除术前Hs-TnT比术后峰值更高的情况[3]。

1.3 观察指标

主要观察指标为围术期重要脏器功能, 包括术后AKI发生率(于术后第1、 2和第3天分别评估一次)和MINS发生率。 次要观察指标包括ICU停留时间、 总住院天数(LOS)、 术后并发症、 液体用量、 尿量、 手术时间、 需处理的低血压事件等。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者术前一般资料比较

本研究初始纳入患者110例, 其中3名患者被剔除(1例由于使用计划外的液体和2例由于患者不同意试验方案而退出), 最终L组50例, R组57例纳入试验分析。 两组患者年龄、 性别、 并存疾病、 ASA分级、 手术类型等差异无统计学意义(P>0.05, 表1)。

指标L组(n=50)R组(n=57)年龄/岁72.5±7.173.3±6.8男性/[n(%)]26(52.0)34(59.6)体质量/kg57.6±9.559.7±10.0ASA分级/[n(%)] Ⅰ级0.3(6.0)0.5(8.8) Ⅱ级31(62.0)30(52.6) Ⅲ级16(32.0)22(38.6)手术类别/[n(%)] 胃癌根治术12(24.0)15(26.3) 结肠癌根治术27(54.0)29(50.9) 直肠癌根治术11(22.0)13(22.8)

续表1

指标L组(n=50)R组(n=57)并存疾病/[n(%)] 无5(10.0)3(5.2) 高血压26(52.0)32(56.1) 缺血性心脏病36(72.0)34(59.6) 心肌病1(2.0)4(7.0) 心房纤颤5(10.0)7(12.2) 糖尿病9(18.0)10(17.5) 其他心脏疾病12(24.0)10(17.5) 脑卒中史2(4.0)1(1.7) 其他神经系统疾病0(0.0)1(1.7)

2.2 两组患者术中情况比较

L组患者术中的总液体量(1943.00±443.89) mL, R组(1295.61±465.05) mL, 2组总液体量比较差异有统计学意义(P<0.05, 表2)。 两组患者术中低血压、 术中少尿率、 血制品使用量等无统计学意义。 两组术中尿量差异有统计学意义(362.60±34.60 mLvs282.10±22.60 mL,P<0.05), 但2组患者术中少尿率[定义为<0.3 mL/(kg·h)]差异并无统计学意义。

指标L组(n=50)R组(n=57)手术时间/min241.30±111.04238.421±68.48术后计划入住ICU/[n(%)]6(12.00) 7(12.30) ∗平均失血量/mL80(50, 100) 60(50, 100) 液体/mL 晶体液1500.00±455.69a978.90±653.35 胶体液387.00±273.10a355.00±210.60 ∗悬浮红细胞/u0(0, 4) 0(0, 4) ∗其他血制品/mL0(0, 400) 0(0, 400) 术中总液体量/mL1943.00±443.89a1295.61±465.05 开放手术/[n(%)]7(14.00) 7(12.30) ∗术中最低收缩压/mmHg84(84, 89) 87(80, 95) 需处理的低血压/[n(%)]6(12.00) 11(19.20) 血管活性药物的使用/[n(%)]24(36.00) 33(57.90) 术中少尿率/[n(%)]1(2.00) 2(3.50) 尿量/mL362.60±34.56a282.11±22.64

aP<0.05vsR组;*以中位数(四分位间距)[M(Q25,Q75)]表示.

2.3 两组患者术后康复情况比较

根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)诊断标准及分级[升高的血肌酐水平或持续的尿量减少: 血肌酐在48 h内升高超过0.3 mg/dL (26.5 μmol/L) 或比基线>1.5倍; 尿量持续<0.5 mL/(kg·h)至少6 h], 术后R组20例患者发生AKI, L组有5例(P<0.05, 表3)。 术后2组间MINS无统计学意义(P>0.05), R组中有6例患者术后感染指标(C反应蛋白、 红细胞血沉、 体温等)异常升高, 考虑为伤口相关感染, 予抗生素等对症处理后好转, L组0例(P<0.05, 表3)。 两组患者术后首次排气时间、 术后即刻乳酸值、 VAS评分和术后首次下床时间等差异无统计学意义。

指标L组(n=50)R组(n=57) AKI/[n(%)]5(10.00)a20(35.10) Ⅰ级418 Ⅱ级01 Ⅲ级11血肌酐/(μmol/L)73.05±23.6481.24±25.63MINS/[n(%)]9(18.00)9(15.80)术后即刻乳酸值/(mmol/L)0.68±0.050.77±0.05术后首次下床活动时间/h43.90±22.3044.60±19.40术后首次排气时间/h39.89±3.20045.50±2.780术后第3天VAS评分2.38±0.162.46±0.14炎症因子异常升高/[n(%)]0(0.00)a6(10.50)

aP<0.05vsR组; *以中位数(四分位间距)[M(Q25,Q75)]表示.

2.4 两组患者术后30 d内并发症比较

所有患者住院期间都完成随访, 101例患者完成术后30 d的电话随访, 随访完成率94.40%。 其他30 d并发症没有明显差异(表4), 2组在 LOS、 ICU停留时间、 二次手术率和手术并发症(吻合口瘘)等无统计学意义 (P>0.05)。 R组1例患者术后因多器官功能衰竭死亡。

指标L组(n=50)R组(n=57)非计划入住ICU/[n(%)]0(0.0)2(3.5)非计划的再次手术/[n(%)]0(0.0)0(0.0)吻合口瘘/[n(%)]2(4.0)2(3.5)住院时间 ∗ICU/h0(0, 432)0(0, 1008) ∗住院时间/d15(8, 49)17(8, 80)死亡/[n(%)]0(0.0)1(1.7)30 d内再住院率/[n(%)]1(2.0)2(3.5)

*以中位数(四分位间距)[M(Q25,Q75)]表示.

3 讨论

随着现代社会发展和预期寿命的提高, 老年患者罹患胃肠道肿瘤的数量也在逐年攀升。 接受外科治疗的患者大部分是年龄超过65岁的老年人, 术中管理是老年患者围术期管理的重要环节。 液体管理的根本目的在于维持组织有效灌注压, 维持氧运输、 体液、 电解质浓度和血糖水平在合理范围, 不少研究[4-5]认为限制性液体治疗可减少围术期并发症, 缩短LOS, Corcoran等[6]研究认为过于严格的限制性液体治疗方案可能会对患者围术期脏器灌注造成影响, 与术后高AKI发生率相关[7], Zarbock等[8]也强调围术期充足的液体灌注是维持血流动力学平稳和保护肾功能的第一要素。

本研究通过对比2种不同的液体治疗方法在老年患者行MAS的术后康复指标, 结果表明, 开放性液体治疗与较低的术后AKI发生率相关, 保证充足的血管内容量可能是维持肾脏灌注的原因[8]。 两组术中低血压和血管活性药物的使用并无统计学意义, 造成R组术后AKI发生率较高的原因很可能是围术期血管内容量不足导致的脏器灌注不足。 少尿是机体对应激的正常反应或肾脏灌注不足的警报, Prowle等[9]研究认为不应把尿量作为术中肾脏灌注损伤的指标, 而目前也没有证据[10]表明利尿剂可以逆转肾脏损伤。 但少尿确实与不良后果相关[8]并可能增加血管活性药物的使用, 因此, 本研究也将术中少尿率作为观察指标之一, 但2组术中少尿率并没有差异, 这可能与手术应激产生的儿茶酚胺促进水钠潴留、 减少尿量有关。 同时也解释了为什么在术后相同的液体治疗方案下, 2组患者会有不同的AKI发生率。 即使不影响短期结局, AKI与术后5年的肾衰竭和全因死亡率仍相关[8]。 老年患者因生理脆弱等问题, 围术期更易发生AKI相关事件, 这也是本研究将术后AKI作为首要观察指标的原因。 R组术后感染率较高则可能与伤口微循环灌注不足有关, 这点也与Myles等[11]的研究结果类似。 老年患者由于血管张力下降, 术中使用低剂量血管活性药物维持血管张力也是避免过多液体负荷、 保护肾灌注[12]的方法, 特别是诱导后一过性低血而又未达到本研究中所定义的术中低血压定义的患者, 在排除麻醉、 过敏、 血容量不足及突发出血等情况后即考虑为血管张力下降, 予以低剂量的血管活性药物治疗。

MINS是预测术后30 d死亡率的独立危险因素[3], 指南[13-14]推荐>65岁患者围术期常规监测肌钙蛋白, 因为即使是没有症状, 动态升高的肌钙蛋白也与术后长期死亡率相关。 本研究MINS在2组间无统计学意义, 说明开放性液体治疗并不会引起心脏额外负担, 在老年患者围术期中应用是较安全的。 但也不应该认为开放性的液体治疗方案优于限制性的液体方案或开放性液体治疗与MINS无关, 而应该解释为开放性液体治疗相比限制性液体治疗用于老年患者行MAS可能更安全。

本研究重点仍在评估2种不同的液体管理方法对患者围术期的影响, 结果显示, 限制性液体治疗似乎并无明显优势。 对其他液体治疗方式, 如目标导向性治疗(goal directed therapy, GDT)并无针对性, 也有研究[15-17]认为GDT仅在高风险人群中获益。 虽然从理论上GDT有一定优势, 但目前研究结果并不一致, 甚至认为可能增加住院费用。 应当注意, 这些方法不应该单纯使用绝对的血流动力学终点指标, 而是用以判断机体对进一步液体治疗有无效果—液体负荷试验阳性的原因远比结局更重要。

尽管本研究2组液体治疗差异并不大(1943.00 mLvs1295.61 mL), 但对AKI发生率仍有影响。 老年患者生理脆性增加可能是放大试验结果的重要因素, 特别是在麻醉后血管张力下降, 提供适合的前负荷可维持肾脏充足灌注, 降低AKI发生率。

本研究仍有一定局限性。 (1)两组液体差值没有预计大, 只有约600 mL, 但仍基本符合试验要求; (2)因参与的麻醉医生需实行不同液体方案, 试验过程并未对其设盲; (3)本研究未将开放手术与腔镜手术分开处理, 可能造成不恰当的液体治疗方案, 但也有研究[18]认为没有证据表明二者间的液体方案应该不同对待; (4)本研究未对术后48 h输注的液体总量进行统计, 也未在术后第1～2天对患者记录体质量变化; (5)本研究中LOS是指患者从术前住院检查至术后康复出院的总时长, 术前检查及明确诊断所花费时间较长, LOS未必能体现出术中液体治疗所造成的差异; (6)本研究仅追踪到术后30 d, 未对远期结果进一步跟踪。 能否将本研究结论进一步推广也有待探讨。

综上所述, 在老年患者行MAS开放性液体治疗比起限制性液体治疗有更低的术后AKI发生率, 也不增加老年患者围术期心血管事件或其他术后30 d并发症的发生率。