不同剂量维生素D 辅助治疗小儿RRTI 的疗效比较

汪江梅，徐佳璠，王卫华

(陕西省咸阳市第一人民医院新生儿科，陕西 咸阳 712000)

反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection, RRTI)是儿科常见疾病，2～6 岁患儿发病率约为20%[1]。RRTI具有反复发作和病程较长的特点，病情迁延会破坏呼吸道、肺泡等器官组织，严重影响呼吸系统发育，目前缺乏特异性治疗方法[2]。维生素D缺乏能影响免疫调节功能，减弱机体对病原体的吞噬溶解能力，是RRTI重要病因之一[3]。既往研究表明补充维生素D辅助治疗能降低RRTI发作频率，缩短单次发作时间[4]。但由于目前尚无相关指南对维生素D的用量进行规范说明，不同研究之间维生素D用量差别较大，无法得出一致结论。基础研究认为，血清维生素D水平与体外淋巴细胞活性呈正相关[5]，推测大剂量维生素D对RRTI的预防效果更佳。为进一步明确不同剂量对RRTI的预防效果，本研究选择1～6岁RRTI患儿183例进行随访观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年3月至2017年3月咸阳市第一人民医院收治的RRTI患儿。纳入标准：①年龄为1～6周岁，性别不限；②临床诊断符合中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》[6]； ③入组前3个月未使用过维生素D制剂、免疫调节剂和肾上腺皮质激素；④家长了解研究内容，并自愿签署知情同意书。排除标准：①合并心、肝、肾、血液等系统功能障碍；②合并先天性免疫功能不全、艾滋病病毒(HIV)感染或呼吸系统畸形；③吞咽困难或不能配合服药；④处于消化、泌尿等系统急性感染期；⑤对钙剂量过敏或过敏体质。符合入组标准的患儿为183例，按随机数字表法分为对照组63例及补充维生素D低剂量组61例、高剂量组59例。三组人口学及病情资料组间比较差异均无统计学意义(均P＜0.05)，见表1。

表1 三组人口学及病情资料组间比较[，n(%)]Table 1 Demographic and disease data of the three groups[，n(%)]

表1 三组人口学及病情资料组间比较[，n(%)]Table 1 Demographic and disease data of the three groups[，n(%)]

注：病程不符合正态分布，故采用中位数（四分位数）表示，采用秩和检验。

项目 低剂量组(n = 61) 高剂量组(n = 59) 对照组(n = 63) F / χ2 / Z P年龄(岁) 4.48±2.59 5.06±2.81 5.81±3.34 2.293 0.172性别(男/女) 35(57.38)/26(42.62) 27(45.76)/32(54.24) 32(50.79)/31(49.21) 1.632 0.442早产儿 12(19.67) 17(28.81) 9(14.29) 3.975 0.137母乳喂养 53(86.89) 50(84.75) 49(77.78) 2.003 0.367腺样体肥大 48(78.69) 42(71.19) 50(79.37) 1.377 0.502病程(月) 9(6 ～17) 13(6 ～21) 11(7 ～19) 2.906 0.279既往合并肺炎 7(11.48) 10(16.95) 8(12.70) 0.837 0.658

1.2 治疗方法

嘱三组患儿注意防寒保暖、加强活动和均衡饮食，在呼吸道感染急性发作时给予常规治疗，包括退热、止咳和祛痰等措施，同时根据药敏试验结果选择合适的抗生素；低剂量组加用阿法骨化醇软胶囊(国药准字H20020501，0.25μg×20粒)口服，剂量为0.25μg/次，3次/周；高剂量组加用阿法骨化醇软胶囊口服，剂量为0.5μg/次，3次/周，两组疗程均为3个月。

1.3 疗效评定标准

1.3.1 临床疗效评定

各组患儿均随访1年(含治疗期)，记录随访期内呼吸道反复感染次数及每次发作的退热时间、咳嗽消失时间和肺啰音消失时间。参考有关文献[7]制定疗效评定标准：①随访期1年内患儿未出现呼吸道感染复发为治愈；②随访期1年内患儿呼吸道感染次数减少水平在2/3以上为显效；③随访期1年内患儿呼吸道感染次数减少水平在1/2以上为有效；④随访期1年内患儿呼吸道感染次数未明显减少为无效。总有效率 = 治愈率+显效率+有效率。

比较治疗前和治疗3个月后维生素D及免疫球蛋白IgA、IgG和IgM水平；同时随访1年，观察呼吸道反复感染次数及每次发作的退热时间、咳嗽消失时间和肺啰音消失时间等呼吸道感染发作情况。

1.3.2 实验室指标测定

所有患儿在治疗前和治疗3个月后测量维生素D、免疫球蛋白IgA、IgG和IgM水平，早晨空腹状态下抽取静脉血5mL，常规EDTA抗凝，经离心处理(3 000r/min，10min)后，分离血清于-70°C冰箱中保存。血清维生素D采用ELISA法检测，ELISA试剂盒来自于美国ADL公司；免疫球蛋白IgA、IgG和IgM采用免疫混浊法检测，Synehron CX3 Delt自动生化分析仪及配套试剂来自 美国Beckman Coulter公司。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料以均数±标准差()表示，符合正态分布数据采用单因素方差分析进行比较，组间两两比较采用SNK检验，不符合正态分布或方差不齐的数据，采用秩和检验；计数资料采用百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验，组间两两比较采用卡方分割，两两比较数据不进行α校正，均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患儿临床疗效的比较

三组治疗总有效率组间比较差异有统计学意义 (χ2= 25.257，P＜0.001)，进行卡方分割比较发现，低剂量组和高剂量组治疗总有效率均高于对照组，组间比较差异均具有统计学意义(χ2值分别为18.654、17.985， 均P＜0.001)，而低剂量组与高剂量组治疗总有效率之间无显著性差异(χ2= 1.653，P = 0.199)，见表2。

表2 三组患儿临床疗效比较[n(%)]Table 2 Clinical efficacy of the three groups[n(%)]

2.2 三组患儿治疗前后呼吸道感染情况的比较

治疗前三组呼吸道感染急性发作次数、退热时间、咳嗽消失时间、肺啰音消失时间组间比较差异均无统计学意义(均P ＞0.05)，治疗后随访1年内，三组呼吸道感染急性发作次数组间比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，其中低剂量组和高剂量组均低于对照组(t 值分别为4.485、5.905，P 值分别为0.004、0.012)，低剂量组与高剂量组比较差异无统计学意义(t = 1.192，P = 0.264)，而三组的退热时间、咳嗽消失时间、肺啰音消失时间组间比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)；治疗后随访1年内，低剂量组和高剂量组呼吸道感染急性发作次数与治疗前比较均有下降，差异均有统计学意义(均P＜0.05)，而对照组与治疗前比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而三组的退热时间、咳嗽消失时间、肺啰音消失时间治疗前与治疗后随访1年内比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，见表3。

表3 三组治疗前后呼吸道感染临床症状的比较结果()Table 3 Clinical symptoms of respiratory tract infection before and after the treatment in three groups()

表3 三组治疗前后呼吸道感染临床症状的比较结果()Table 3 Clinical symptoms of respiratory tract infection before and after the treatment in three groups()

项目 低剂量组(n = 61) 高剂量组(n = 59) 对照组(n = 63) F P急性发作次数治疗前 6.64±1.30 6.57±1.17 6.07±2.13 0.845 0.662随访1 年内 3.84±0.73 2.32±0.44 5.59±1.86 6.943 0.005 t 5.586 7.932 1.183 P 0.003 ＜0.001 0.468退热时间治疗前 2.28±1.73 2.84±1.59 2.41±1.07 1.183 0.526随访1 年内 2.06±1.85 2.92±1.43 2.83±1.72 0.972 0.775 t 0.784 0.265 1.902 P 0.482 0.836 0.218咳嗽消失时间治疗前 6.64±2.74 6.03±2.50 5.92±2.62 1.904 0.462随访1 年内 5.95±2.91 7.16±3.38 6.23±3.74 1.265 0.231 t 1.003 1.891 0.943 P 0.264 0.546 0.291肺啰音消失时间治疗前 5.12±2.09 6.63±2.53 5.89±2.16 1.193 0.481随访1 年内 5.34±2.27 5.97±2.81 5.57±2.75 1.890 0.603 t 1.903 1.782 0.834 P 0.585 0.689 0.271

2.3 三组患儿免疫球蛋白和维生素D 水平的比较

治疗前三组IgA、IgG、IgM 和维生素D 水平组间比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)，治疗后3 个月三组IgA、IgG、IgM 和维生素D 水平组间比较差异均有统计学意义(均P ＜0.05)，其中低剂量组和高剂量组IgA、IgG、IgM 和维生素D 水平均高于对照组 (t 值分别为4.485、5.952、7.904、5.673、6.950、5.832、6.261、5.893，P 值分别为0.032、0.004、＜0.001、0.021、0.009、0.001、0.005、0.003)，而低剂量组与高剂量组组间比较差异均无统计学意义(t 值分别为1.183、0.894、1.263、2.337，P 值分别为0.182、0.273、0.274、0.084)；治疗后3个月低剂量组和高剂量组的IgA、IgG、IgM和维生素D水平均高于治疗前，经比较差异均有统计学意义(均P ＜0.05)，而对照组治疗前后IgA、IgG、IgM和维生素D水平比较差异均无统计学意义，见表4。

表4 三组治疗前后免疫球蛋白和维生素D水平对比()Table 4 Immunoglobulin and vitamin D levels before and after the treatment in three groups()

表4 三组治疗前后免疫球蛋白和维生素D水平对比()Table 4 Immunoglobulin and vitamin D levels before and after the treatment in three groups()

项目 低剂量组(n = 61) 高剂量组(n = 59) 对照组(n = 63) F P IgA(g/L)治疗前 0.57±0.18 0.55±0.16 0.54±0.42 1.103 0.574治疗后3 个月 1.43±0.34 1.63±0.22 0.61±0.57 5.954 0.001 t 3.384 5.904 1.207 P 0.036 0.001 0.462 IgG(g/L)治疗前 7.33±1.71 7.46±1.92 8.47±2.12 1.084 0.463治疗后3 个月 13.75±3.67 17.72±4.08 8.23±1.98 6.372 ＜0.001 t 5.596 6.943 0.371 P 0.001 0.001 0.783 IgM(g/L)治疗前 0.96±0.22 0.95±0.20 0.74±0.45 2.284 0.175治疗后3 个月 1.62±0.40 1.31±0.25 0.86±0.57 4.905 0.024 t 4.485 5.271 1.102 P 0.003 0.001 0.578维生素D(ng/mL)治疗前 23.95±5.21 24.15±5.72 23.49±7.45 1.103 0.274治疗后3 个月 48.16±8.17 56.28±6.13 21.84±8.94 7.903 ＜0.001 t 7.793 4.483 1.194 P＜0.001 0.027 0.335

3 讨论

3.1 小儿RRTI 临床治疗进展

RRTI是指一年内呼吸道感染多次复发的现象，已知的病因较为复杂，如大气污染、缺乏活动、营养不良等因素，肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌均为常见病原体[7]。RRTI患儿免疫系统处于低反应状态，主动和被动防御功能下降，对入侵并定植病原体不能有效地清除[8]。目前常规采用抗生素、抗炎、退热等治疗方案，但长期抗生素治疗会导致胃肠道菌群失调，对免疫系统造成进一步损伤[9]。钙是骨骼系统生长发育的重要因素，对维持人体骨骼、肌肉、神经、血管通透性等发挥全面作用。基础研究表 明[10]，维生素D缺乏时影响机体对钙的吸收，钙离子参与呼吸道收缩、纤毛外排运动及多种酶活性的维持，总量不足时支气管纤毛运动频率下降，黏液分泌较少，抵御病原体入侵的能力随之降低而反复发生感染，因此是呼吸道感染的常见诱因之一。然而，部分家长为了避免患儿受凉复发限制其外出活动，减少了太阳照射的频率，进一步影响了机体对维生素D的摄取[11]，因此补充维生素D成为新的辅助治疗手段。

3.2 维生素D 在RRTI 形成和治疗中的病理生理学意义

活性维生素D可以通过激活中性粒细胞、呼吸道上皮细胞等，上调抗微生物多肽的表达水平，提高呼吸道对病原微生物侵袭的抵御能力，可能与维生素D促进巨噬细胞和中性粒细胞吞噬活性，刺激白细胞介素－2和γ－干扰素分泌有关[12]。研究发现额外补充维生素D可以促进辅助性T淋巴细胞、单核巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬功能成熟，提高IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白水平，增强细胞和体液免疫功能[13]。本研究中经补充维生素D辅助治疗后，IgA、IgG、IgM均高于对照组，再次肯定了钙制剂改善免疫功能的临床意义。与之相对应，补充维生素D辅助治疗后，患儿RRTI急性发作次数明显下降，有较大的治疗优势。另外，各组患儿退热时间、咳嗽消失时间、肺啰音消失时间未出现变化，这可能是因为RRTI发作的季节、病原体和治疗方案均有差异，且临床症状与病原体种类、免疫源性的关系密切[14]，维生素D无法针对病原体产生特异性抗体，因此临床症状无相关获益。

3.3 不同剂量维生素D 辅助治疗RRTI 的疗效分析

过量使用维生素D 可能引发高钙血症，甚至会引起肾脏疾病，对排泄功能尚未完善的幼儿尤其明显，因此补充合理剂量的维生素D一直是临床关注的 重点[15]。Wolsk等[16]对338例RRTI患儿进行了1年的追踪随访，发现RRTI患儿免疫球蛋白水平低于正常儿童，但急性发作次数与球蛋白水平无明显相关性，提示小剂量维生素D达到维持细胞免疫平衡即可，增大剂量并不能产生更大的意义。本研究中高剂量组维生素D水平稍高于低剂量组，但免疫指标并未出现相应的增加，同样RRTI发作次数亦无进一步获益，可见低剂量维生素D即可达到临床要求。本研究样本量偏少，随访时间亦较短，无法对高、低剂量维生素D的不良反应进行量化；本研究未采用安慰剂双盲设计，各组患儿可能会受到家长的更多照顾造成研究偏倚；入组患儿中无维生素D缺乏病例，但存在个别偏低者，可能需要临床进行个性化治疗，而建立理想的维生素D水平或有助于个性化方案的制定。

综上所述，维生素D 能提高RRTI 患儿的免疫功能，降低急性发作次数，低剂量组与高剂量组治疗效果相当，建议临床首选低剂量方案。