如何正确看待复发性流产中的易栓因素

2020-04-07季兰岚张卓莉

中华临床免疫和变态反应杂志 2020年1期

季兰岚，张卓莉

复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)也叫复发性胎儿丢失(recurrent pregnancy loss，RPL)，既往的定义为妊娠24周内3次或3次以上的流产，近年来逐渐放宽标准，目前美国及欧洲指南将流产次数降低至2次或2次以上，而中国指南对流产次数的要求仍为3次及以上，但将时间放宽至妊娠28周内[1]。根据不同标准，欧美报道的RPL发生率在1%～5%[2-3]，而我国并无大规模流行病学数据。

影响妊娠的首要因素是女性年龄。多项研究表明，35岁以上女性的流产发生率明显增加，40岁以上女性成功生产的比例不足50%[4-6]。此外，RPL再发的风险随着流产次数的增加而上升，3次流产以后再发流产的比例为31%～33%，但其中可能有女性年龄增加的因素参与[7]。除年龄因素外，RPL的病因复杂多样，包括遗传因素、子宫解剖因素、内分泌因素、感染因素、易栓因素、孕妇的全身性疾病及环境因素等。即使对上述全部病因进行筛查，仍有许多RPL患者无明确诱因，在部分研究中这一比例高达50%[8]。已知的RPL病因中胚胎染色体异常是最常见的原因，占41%～60%[9-10]；胚胎染色体异常的主要原因是由于基因突变，来源于父母核型异常的比例仅占2%～5%[2]。而易栓因素只是RPL众多发病原因的一小部分，本文分别讨论获得性易栓因素及遗传性易栓因素在RPL中的作用。

1 获得性易栓因素

获得性易栓因素通常指的是抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)，APS是目前唯一一个被证实与RPL明确相关的免疫因素，在RPL发生中占5%～15%[6]。根据临床表现不同，APS可以分为血栓性APS和产科APS。目前国际公认的产科APS诊断是2006年悉尼分类标准，其临床标准包括:(1)10周以上形态正常胎儿不明原因死亡，1次及以上；(2)10周以内自然流产(除外母体解剖及激素异常，除外染色体异常)，连续3次及以上；(3)34周前形态正常胎儿因子痫/重度子痫前期或胎盘功能不全而早产，1次及以上。实验室标准包括：(1) 狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)持续阳性，2次以上，间隔>12周；(2)抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody,aCL)持续中、高滴度阳性(IgG/M)，>40GPL/MPL，或>99百分位数，2次以上，间隔>12周；(3) 抗β2糖蛋白1(beta 2 glycoprotein 1，β2GP1)抗体持续中、高滴度阳性(IgG/M)，>99百分位数，2次以上，间隔>12周。同时满足临床标准中任意一项和实验室标准中任意一项可以诊断为产科APS[11]。2006年悉尼分类标准对诊断的限定条件较多，包括流产次数、抗磷脂抗体持续阳性、以及除外其他流产原因等，这是因为在胎盘形成前流产发生率较高，而原因多种多样，胚胎染色体异常更为常见；此外aPL检测容易受到感染等因素的影响出现一过性升高。近年来产科APS的发病机制有了一些更新，与血栓APS不同的是，胎盘和蜕膜表面大量表达β2GP1，远远高于血管内皮(血管内皮在正常稳定状态下不表达β2GP1)，所以低滴度的aPL亦可以造成病态妊娠[12]。不仅如此，抗血小板及抗凝治疗可以改善病态妊娠合并低滴度aPL患者的预后，这群患者的治疗反应甚至优于经典的产科APS患者[13- 14]。基于上述研究，2015年Arachchillage等[15]提出了标准外产科APS，其临床定义包括：(1)不明原因的试管婴儿失败，2次及以上；(2)10周以内自然流产(除外母体解剖及激素异常，除外染色体异常)，2次或不连续的3次；(3)34周后的早产、34周后的子痫前期、胎盘早剥，1次及以上；实验室定义包括：(1)aPL间断阳性，非持续阳性；(2)低滴度aCL和/或抗β2GP1阳性。同时满足2006年悉尼临床标准中任意一项和2015年标准外产科APS的实验室定义中任意一项，或同时满足2015年标准外产科APS临床定义中任意一项和2006年悉尼实验室标准中任意一项可以诊断。研究者期望针对这些不符合2006年悉尼分类标准但可能有抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)参与发病的RPL患者给予早期治疗。尤其需要强调的是，在2015年标准外产科APS的诊断策略中，患者需至少符合2006年悉尼标准中的临床或实验室标准中的任意一项，如果患者临床表现及实验室检查均不符合2006年悉尼标准，则不能诊断为标准外产科APS。但对这一观点的提出，国际上也不乏质疑，Ramires等[16]认为，aPL与不孕症无明确相关性，aPL不影响试管内受精的结局，抗栓治疗亦不会改善试管内受精的预后。

2 遗传性易栓因素

遗传性易栓症(inherited thrombophilia，IT)是一类血栓风险增加的遗传性疾病，遗传性易栓症导致的血栓多为静脉血栓，而动脉血栓少见。从理论上讲，IT可能会造成螺旋动脉及绒毛间隙血栓影响胎盘灌注，可能与晚期胎儿丢失、宫内生长发育受限、胎盘早剥、子痫前期等胎盘形成后的妊娠晚期并发症有关，而IT造成早期胎儿丢失并无理论基础。然而在实际研究中，关于IT与妊娠晚期并发症的关系亦存在较大争议，2018年美国妇产科协会关于IT妊娠期管理指南中提到，目前缺乏足够证据表明IT与不良妊娠结局相关，包括早期胎儿丢失和孕晚期并发症[17]。

主要的IT包括抗凝血酶III缺乏、蛋白S缺乏、蛋白C缺乏、V因子Leiden突变和凝血酶原G20210A突变，后两者在高加索人群中常见，在我国，常见的是前3种，2006年赵永强[18]对3 500例健康汉族人进行筛查，发现抗凝血酶Ⅲ、蛋白S和蛋白C缺乏的发生率分别在2.26%、1.2%和1.06%，而基因检测的阳性率仅为0.43%。抗凝蛋白活性检测易受其他因素影响，出现一过性下降,不同基因型导致蛋白活性下降程度不同，很难界定检测正常值的低限。所以IT在中国人群中并不常见，不应仅凭一次实验室检测的结果确诊IT，诊断需要结合病史、家族史及基因检测[19]。不仅如此，妊娠本身就是高凝状态，蛋白S水平在妊娠早期活性下降40%～60%，产后3个月才恢复；蛋白C水平虽然无变化，但中、晚期妊娠可能对活化的蛋白C抵抗性增加；正常的妊娠过程还会伴随纤维蛋白原、凝血因子、纤溶抑制因子等水平增加，上述凝血及纤溶系统的变化可能与机体自我保护相关，为了减少分娩中大出血的发生[20-21]。2018年美国妇产科协会关于IT妊娠期管理的指南中提到，IT筛查只适用于既往有静脉血栓史或一级亲属有IT家族史的患者，我国IT检测时机及参考值见表1，不建议在既往不良孕产史的患者中常规检测[17]。

除上述3种IT外，亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因多态性(指C677T或1298C纯合子)可以造成血浆同型半胱氨酸水平升高。高同型半胱氨酸血症会增加血栓类疾病的风险，主要是心脑血管疾病。早期研究显示高同型半胱氨酸血症及MTHFR基因多态性可能与RPL、子痫前期、胎盘早剥、胎儿生长发育受限等有关[22]。但是妊娠期妇女常规补充叶酸，部分复合制剂还包含维生素B6和B12，所以高同型半胱氨酸血症在RPL的患者中并不常见。2006年的一项荟萃分析，纳入了26项研究，共2 120例RPL的患者，只在中国人群中发现MTHFR C677T基因型与RPL相关，OR1.48～2.96[23]。但是，如果血同型半胱氨酸水平不高，进一步检测MTHFR基因型的意义及其引起RPL的机理还有待进一步的研究与探讨。其他研究表明，MTHFR突变并不增加孕妇发生静脉血栓的风险[24]。

对于明确诊断的IT，国外既往高质量的研究表明，抗凝/抗血小板治疗不能减少晚期妊娠并发症[25-26]，亦不能预防早期流产[27-28]。所以对IT患者妊娠期抗凝的目的是为了预防妊娠期血栓形成，而不是预防流产[3]。

3 其他因素

除了获得性及遗传性易栓因素外，人们在探索RPL的病因中不断尝试新的机制及可能因素，血小板功能性检测(血小板聚集率)是其中之一。血小板聚集率检测源于心血管疾病治疗中对双联抗血小板治疗的监测。有多种不同的诱导剂可以诱发血小板聚集，临床常用的是花生四烯酸(arachidonic acid, ARA)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)。不同的药物针对不同激动剂诱导的血小板聚集，阿司匹林可以抑制ARA诱导的血小板聚集，而氯吡格雷可以抑制ADP诱导的小板聚集。但是血小板聚集率与抗凝蛋白类似，会随着孕期逐渐增加[29]。目前尚无足够证据表明，血小板聚集率升高与RPL相关。既往研究数量有限，研究结果亦存在矛盾。Flood等[30]认为不明原因RPL的患者血小板聚集率升高;Dempsey等[31]则认为在RPL人群中，血小板聚集率低的患者更容易再发流产。

4 治疗

4.1 产科抗磷脂综合征

对于确诊产科APS的患者，推荐给予小剂量阿司匹林联合抗凝治疗。受孕前开始使用阿司匹林，剂量为每日75～100 mg；临床通常选用低分子肝素抗凝，确认宫内妊娠后尽快开始治疗，如患者既往无血栓病史，初次治疗应选择预防剂量；如果患者既往有血栓病史，或第一次治疗失败，可采用治疗剂量抗凝。有些学者认为对于10周内流产的患者，单用阿司匹林亦有效[32]。如果患者既往无血栓病史，阿司匹林在孕36周后即可停用。低分子肝素应在分娩前12～24 h停用。如果患者既往病态妊娠的表现为子痫、重度子痫前期或胎盘功能不全而发生的早产，在既往研究中单用阿司匹林可获得与阿司匹林联合低分子肝素治疗相似的活产率，对于血栓低风险的患者，可考虑单用阿司匹林[33]。产褥期仍处于血栓高危，患者需使用低分子肝素抗凝至产后6周。如果患者仅满足2015年标准外产科APS的定义，治疗可参考上述方案。

表1 中国人群常见遗传性易栓症检测时机及参考值Table 1 When and how to test for inherited thrombophilias in Chinese

*如果有必要在孕期进行检测，中孕期和晚孕期蛋白S活性的参考值下限分别为30%和24%

4.2 遗传性易栓症

抗凝治疗不能改善IT患者的妊娠结局，但应该根据危险分层，对部分IT患者在妊娠期间进行干预以预防血栓形成。在中国人常见的3种IT中，蛋白S和蛋白C缺乏属于血栓低危，而抗凝血酶III缺乏是血栓高危。妊娠期干预策略见表2。其中预防剂量、中间剂量和治疗剂量指南也给出了具体标准，不同的药物具体剂量有细微差异，但总体来讲预防剂量为100 IU(国际抗Xa单位)/(kg·d)，对依诺肝素及那曲肝素，约等于0.01 mL/kg，每日应用一次；治疗剂量为200 IU/(kg·d)，间隔12 h应用一次，治疗目标是抗Xa水平达到0.6～1.0 IU/mL(用药4 h后检测)；中间剂量介于预防剂量和治疗剂量之间，如每日应用一次，单次剂量建议略高于每日应用两次的单次剂量。产褥期抗凝剂量参考妊娠期用量。如果妊娠期未抗凝，但患者并发其他血栓高危因素，例如肥胖、长期制动及剖腹产，在产褥期应该给予预防性抗凝治疗[17]。

目前除APS外并无其他与RPL明确相关的易栓因素。妊娠是一个复杂的生理过程，也是一个自然选择的过程，仍有许多未解之谜等待研究。其实许多不明原因的RPL患者不一定需要药物治疗，单纯通过监测超声就可以显著提高部分不明原因RPL患者成功生产的比例[34]，这也提示在RPL的发病机制中可能有心因性因素参与，对于RPL中药物的有效性评估需进行与安慰剂对照的研究才能得出结论。需要从证据角度客观认识RPL中的可干预因素，从循证医学角度出发合理用药，同时加强对RPL患者的妊娠期管理及人文关怀。