别嘌醇对慢性肾脏病患者治疗效益的评价

张昀，杨丹，储晓天，曹宇，陈丽萌，曾学军

高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱的结果，而痛风是由于血尿酸升高导致尿酸钠盐在关节处沉积所引起，如长期未控，疾病进展最终会走向慢性痛风性关节炎，并可出现关节破坏、畸形、肾功能损害甚至慢性肾功能不全[1-2]。别嘌醇(allopurinol)是最早上市的抑制尿酸生成的药物，属于黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制剂，通过阻止次黄嘌呤和黄嘌呤氧化成尿酸而减少尿酸的合成降低尿酸水平[3]，是痛风性关节炎降尿酸治疗的一线药物，长期治疗可显著改善患者的生活质量，减少关节破坏的发生。

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是目前全球范围内造成严重疾病负担的主要慢性病之一，我国人群患病率为 10.8%[4]。患者常存在着尿酸排泌的减少，进一步可并发高尿酸血症，而血尿酸的升高亦是慢性肾脏病进展的重要危险因素，可加重肾脏损害，并导致相关高血压及心血管疾病发病危险的增加，对机体造成严重的损伤[5]。本研究整理归纳病历资料，总结别嘌醇在CKD患者中的应用情况，探讨别嘌醇用于CKD患者的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 对象来源

研究对象均为2012年12月至2014年11月期间在北京协和医院规律随诊、医嘱中至少开过2次别嘌醇且在医院建档过大病历的非痛风所致的CKD患者。本次初步研究为前期研究，通过调取患者的门诊和病历信息，生成随机数，从中随机挑选118例患者，剔除资料不全者18例，最终入组100例。

1.1.2 研究对象入组标准

符合CKD诊断标准[6]，且服用别嘌醇前1个月内肌酐波动范围≤20%。其中CKD的诊断标准为：(1)开始服用别嘌醇时存在肾脏损伤≥3个月，表现为下列之一：病理学异常；或肾脏损伤的标记，包括血或尿成分的异常。伴或不伴肾小球滤过率的下降。 (2)开始服用别嘌醇时存在肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73 m2)≥3 个月，伴或不伴肾脏损伤。

1.1.3 研究对象排除标准

(1)病历资料中无服用别嘌醇后的相关化验结果。 (2)原发病病情不稳定。 (3)并发痛风的患者。

1.2 研究方法

详细翻阅 100例患者的所有大病历，追溯采集患者服药前的基线信息，包括性别、年龄、疾病诊断、肾脏病理、血压、CKD分期、同期服用治疗药物、 血尿酸(sUA )、血肌酐(sCr)、肾小球滤过率(eGFR)、血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、谷丙转氨酶(ALT)、白细胞(WBC)、血糖(Glu)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及治疗过程中是否出现皮疹。其中eGFR采用CKD-EPI公式计算。

记录患者开始服用别嘌醇直至患者停用别嘌醇前的最后一次化验结果或至2016 年4月末次就诊。前48个月记录每2个月(±1个月)的化验结果，48个月之后则每1年记录一次(每年最后一次就诊化验结果)。

1.3 相关定义

开始服药年龄：开始服用别嘌醇时的年龄，由病历记载的服药时间和患者的出生日期计算得出。

结局事件：无痛风发作的高尿酸血症患者降尿酸治疗目前国际上尚无明确指南共识，本研究为评价别嘌醇降尿酸的有效性，将患者降尿酸治疗的目标定为360 μmol/L，定义(sUA)降至<360 μmol/L为结局事件，进行生存分析。

肝功能受损：定义ALT> 120 U/L 为肝功能受损。

白细胞降低：定义WBC<4×109/L 为白细胞降低。

数据填补：若数据分析过程中某一时间点的数据缺失，则选取距离该时间点最近的一次数据进行填补。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0 软件包进行统计分析。采用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，采用Kaplan-Meier 法进行生存分析(达标分析)，并进行Log-rank 时序检验。对连续变量采用t检验，对类型变量采用非参数检验中的秩和检验。P<0.05认为有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

本研究最终纳入CKD患者100例，开始服药年龄 26～83岁，平均服药年龄(60.0±15.7)岁，其中男性57例，女性43例。病程<3年者21例，病程3～5年者47例，病程>5年者32例。CKD患者基本资料见表1，CKD 病因资料见表2。

2.2 别嘌醇在CKD患者的降尿酸效果及影响因素分析

100例患者服用别嘌醇后第2个月起 sUA 较基线值明显下降(P<0.001)，此后随着时间的延长，sUA 值呈轻度波动，但均较基线值显著降低，维持在400 μmol/L左右(图1)。

本研究中由于别嘌醇剂量为50 mg qd、100 mg bid及100 mg tid的患者分别为3、17和4例，样本量太少故将别嘌醇剂量分为≤100 mg qd和>100 mg qd两组进行分析。同理，CKD4、5期患者数量较少，故将CKD分期分为1～2期[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2]、3 期、4～5期[eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]三组进行单因素分析。

单因素分析显示，性别、年龄和服用别嘌醇时sUA 水平(P值分别为0.006、0.019、0.001)可能与CKD 患者服用别嘌醇降尿酸治疗的效果有关(表3)。进一步选择上述因素及可能对降尿酸治疗效果产生影响的其他因素(别嘌醇剂量、CKD分期)进行多因素分析，结果显示年龄高可能为降尿酸效果的有利因素，而基线尿酸值高可能是不利因素(表4)。

表1 患者基本资料(n=100)Table 1 Clinical featuress of 100 CKD patients(n=100)

CKD:慢性肾脏病； sUA:血尿酸

表2 100例患者CKD病因分布Table 2 Etiological distribution of 100 CKD patients

CKD:慢性肾脏病

图1sUA-别嘌醇用药时间关系图
Fig1Time-dependent diagrams of sUA after allopurinol administration
sUA:血尿酸

表3 别嘌醇用于CKD患者降尿酸效果的单因素分析Table 3 Univariate analysis of the effect of allopurinol on reaching uric acid target in CKD patients

续表3

例数达标率N=63[%(n)]达标时间中位月数Log-rank值P值心血管疾病 有3461.8(21)60.1940.660 无6663.6(42)8高脂血症 有4866.7(32)80.5090.475 无5259.6(31)8利尿剂治疗 有1361.5(8)160.1740.677 无8763.2(55)8ACEI类药物 有1361.5(8)80.0130.908 无8763.2(55)8

CKD:慢性肾脏病； sUA:血尿酸

CKD:慢性肾脏病； sUA:血尿酸

根据多因素分析结果，分别根据年龄、服药开始时sUA水平将 CKD 患者分组绘制生存曲线(达标曲线)，发现年龄≤45岁组与 45～65岁、>65岁两组间的曲线分离，年龄≤45岁组与45～65岁(P=0.017)、>65岁(P=0.023)两组之间的降尿酸效果差异有统计学意义，年龄≤45岁的患者其降尿酸达标率较低。同时，UA≤480 μmol/L组与480～540 μmol/L、>540 μmol/L两组间的曲线也出现分离，UA≤480 μmol/L组与480～540 μmol/L(P=0.000)、>540 μmol/L(P=0.007)两组之间的达标率差异有统计学意义，UA≤480 μmol/L的患者降尿酸效果较好(图2)。

图2年龄、服药开始时血尿酸水平对别嘌醇在CKD患者中治疗效果的影响
Fig2The effect of age and serum uric acid level at the beginning of treatment on the efficacy of allopurinol in patients with CKD
CKD:慢性肾脏病； A:CKD患者按照年龄分组累积尿酸达标曲线； B:CKD患者按照服药前sUA值分组累积尿酸达标曲线；删失：尿酸达标

2.3 别嘌醇对CKD患者肾功能的影响

记录100例患者服用别嘌醇后不同时间的eGFR值，发现随着时间延长，eGFR未见显著下降(图3)，CKD患者长期服用别嘌醇对肾功能无显著损害。将服药后第2、4、6、12、24、36、48、60个月的eGFR值与基线eGFR值对比，通过秩和检验计算P值发现：eGFR在这8个时间点的均值与基线值相比差异无统计学意义(P>0.05)，别嘌醇对CKD患者肾功能的影响不显著。

分别将CKD 患者按照不同别嘌醇剂量(≤100 mg qd组和>100 mg qd组)、不同CKD分期(分为1～2期组、3期组和 4～5期组)分组，采用秩和检验，比较各组间eGFR的变化情况,结果表明在服药后第24个月时别嘌醇>100 mg qd组的eGFR升高值较≤100 mg qd组差异有统计学意义，在其他时间差异无统计学意义。而不同CKD分组患者在第2、4、6、12、24、36、48个月时各组间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 CKD 患者服用别嘌醇的不良反应

记录所有CKD患者应用别嘌醇后出现的所有白细胞降低、肝肾功能受损以及皮疹的不良事件，结果显示100例患者在治疗过程中出现白细胞降低者6例(均未停用别嘌醇，1例患者停用雷公藤，另1例患者停用环磷酰胺，后复查6例患者WBC均恢复正常)、肝功能受损者0例、肾功能受损(Cr增长超过50%)者8例(2例患者因透析后期停用别嘌醇，1例患者停用别嘌醇并调整利尿治疗后Cr有所恢复，其余5例未调整别嘌醇而加强原发病治疗)以及皮疹者1例(服药1周后出现全身红色斑丘疹，伴瘙痒，无脱屑，至皮肤科就诊诊断为“别嘌醇过敏”，换用苯溴马隆1 周后皮疹逐渐消褪，但该患者查HLA-B5801基因突变为阴性)。

3 讨论

CKD患者常并发高尿酸血症，别嘌醇可降低sUA水平，进而减少尿酸对肾脏的进一步损害。随着别嘌醇的长期应用，其对肾脏的保护作用逐渐被重视，尤其对于CKD患者[7]。多项前瞻性研究均发现别嘌醇可降低CKD患者sUA水平，延缓中重度CKD患者的肾脏病进展[8-9]。然而由于CKD患者对别嘌醇的排泄能力下降，也有研究者认为服用该药更易致严重不良反应。别嘌醇的半衰期为20 h，肾功能不全时其半衰期可延长至250 h，因此肾功能不全的患者服用该药更易致严重不良反应。对于肾功能不全患者，其出现别嘌醇所致皮肤药物不良反应的概率为肾功能正常者的3～5倍，可能与别嘌醇体内代谢物别嘌呤二醇的累积效应有关[10]。1984年就有学者提出在CKD患者中应用别嘌醇应减量，以减少别嘌醇超敏反应综合征(allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS)的发生[11]。而对于CKD患者服用别嘌醇的剂量，2012年Stamp等[12]通过对年龄、性别、eGFR 及利尿剂应用等因素匹配，筛选出54例AHS患者和157例别嘌醇耐受者进行回顾性病例对照研究，发现AHS组别嘌醇实际剂量高于经肌酐清除率校正后剂量的患者比例显著高于对照组(即别嘌醇耐受组)，并通过综合分析建议CKD患者的起始剂量为1.5 mg每单位eGFR。2012年美国风湿病协会(ACR)痛风治疗指南提出了对于CKD4期及以上的患者，应从小剂量(50 mg/d)开始滴定给药，避免别嘌醇严重超敏反应的发生[13]。然而，痛风治疗指南也提出：对所有的痛风患者的降尿酸治疗目标是sUA<360 μmol/L，但对有痛风石者sUA应降至<300 μmol/L，以溶解已形成的尿酸盐结晶并预防新晶体的形成。由于别嘌醇剂量与是否能够达标治疗这一目标密切相关，因此，对于CKD患者而言，如何更好地兼顾别嘌醇的使用剂量、安全性及有效性，尚需更进一步的研究。本研究收集北京协和医院100例患者的病历资料，通过回顾性研究，对别嘌醇在 CKD 患者中应用的有效性和安全性进行统计分析，并通过多因素回归分析探讨可能影响降尿酸效果的因素。

图3服药后eGFR-时间关系图
Fig3Time-dependent diagrams of eGFR after allopurinol administration
eGFR:肾小球滤过率

本研究选取的100例患者中，并发多种慢性病比例较高，这与 CKD患者常并发高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症的流行病学情况[14]相符。为了减少痛风降尿酸达标治疗对别嘌醇剂量需求较高的影响，本次研究排除了并发痛风的CKD患者。由于痛风及高尿酸血症同时也是上述疾病的危险因素[15]，因此在此类患者中，降尿酸的治疗决策不可避免。

2011年Wei等[16]对英国1 035例服用别嘌醇的人群(77例患有肾脏疾病)进行为期5年的前瞻性队列研究，结果显示降尿酸效果(尿酸达标<6 mg/dl)与别嘌醇(100 mg qd、200 mg qd、300 mg qd三组)剂量成正比。类似的，2016年Maclsaac等[17]对2 032例服用别嘌醇患者长达10年的前瞻性队列研究结果也表明高剂量组(≥300 mg qd)降尿酸效果优于低剂量组(<300 mg qd)。值得注意的是，无痛风发作的高尿酸血症患者降尿酸治疗目前国际上尚无明确指南共识，本研究为评价别嘌醇降尿酸的有效性，将患者降尿酸治疗的目标定为sUA 360 μmol/L，并将此作为观察事件，通过单、多因素分析筛选出年龄和服用别嘌醇时sUA水平是本研究100例CKD患者服用别嘌醇降尿酸治疗的影响因素，而别嘌醇剂量和CKD 分期对这些患者尿酸达标影响不大。但由于样本量所限，别嘌醇高剂量组(>100 mg qd)只有21例，CKD4/5期患者同样人数较少，可能影响最终的统计学结果，有待于未来扩大样本量进一步分析。另外，本研究发现，年龄≤45岁的CKD患者达标率显著低于其他年龄组。通过再次回顾病历发现，年龄大的患者，其并发症更多，随诊更规律，因此降尿酸效果和年龄的关系可能与用药依从性相关。De Vera等[18]在2014年的系统综述中对影响用药依从性的因素进行了总结，其中导致依从性不佳的主要原因包括年轻，而依从性好的因素则包括老年。

2015年美国研究人员从2006—2012年美国医疗保险索赔数据中随机抽取了30 022例应用别嘌醇的老年人，结果发现别嘌醇剂量大于200 mg、长程治疗对老年人的肾功能可能具有保护作用[19]。 本研究患者经短期以及长期别嘌醇治疗，eGFR 未出现显著下降，说明长期服用别嘌醇对CKD患者的肾功能并无严重损害，反而可能在一定程度上对肾功能起到保护作用。此外本研究结果还发现CKD分期并未对患者接受别嘌醇治疗后的肾功能产生明显作用，提示 CKD4/5期患者小剂量起始应用别嘌醇可能对肾功能并无严重损害。

近几年，别嘌醇引起的严重皮肤性药物不良反应(severe cutaneous adverse drug reactions，SCARS)引起了广泛的关注，这也是很多临床医生使用别嘌醇时的主要顾虑。据文献报道，别嘌醇所致皮肤不良反应的发生率约为 2%～5%[20]，有大约 1% 的患者会转变为重症药疹[21]。本研究纳入的100例CKD患者中，只有1例发生了别嘌醇所致皮肤不良反应，且该患者HLA-B5801基因突变(-)，停药后症状即改善。2013年Yun等[22]通过在不同别嘌醇浓度下进行的淋巴细胞转化实验表明，别嘌醇超敏反应呈剂量依赖性。通过北京协和医院病案系统查询因 Steven-Johnson或TEN住院的患者信息，结果显示自1985年至今共有151例，对其药物过敏信息筛查发现，仅有4例发病与服用别嘌醇相关，从而进一步证实别嘌醇所致SCARS的发生率较低，临床中需在用药前仔细了解患者的药物过敏史，在开具别嘌醇时注意从小剂量开始滴定用药，并叮嘱患者若出现皮疹应立即停药，以减少或者避免SCARS的发生。本研究为评价别嘌醇治疗前后的治疗效益，排除了病历资料中无服用别嘌醇后相关化验结果的病例。然而，由于部分患者服用别嘌醇后出现过敏停药，这些病例可能因缺乏别嘌醇后的化验而被排除在外，造成过敏病例数被低估，是本研究的局限性。

综上，本研究CKD患者服用别嘌醇降尿酸效果可，并且长期服用别嘌醇对其肾功能无显著损害，其他不良反应发生率也较低，安全性较好。年龄较高、起始sUA水平较低者治疗后sUA达标率较高。未观察到别嘌醇剂量和CKD分期对sUA达标率的明显影响。本研究存在样本量较小、单中心、回顾性研究等缺陷，但此次研究将为后续大样本复杂研究提供初步依据。