对某三级甲等医院159例中成药不良反应回顾与分析

王春晓 王红娟 张厚莉 梁然然 田 霞 安儒峰

1.山东第一医科大学第二附属医院，山东 泰安 271000； 2.德州市人民医院，山东 德州 253014

中医药是我国的传统瑰宝，近年来随着制药工艺的进步，以中药材为原料的各种中成药相继进入临床，并得到广泛应用。传统观念认为中成药类似于食疗，“有病治病、无病强身”，并无太大的毒副作用。但临床用药过程中发现，由于对原材料过敏、药物分子成分及生产工艺等原因所引起的不良反应(adverse drug reaction,ADR)，尤其是注射剂型的不良反应不断增加，因此中成药的用药安全日益受到关注。为研究中成药不良反应发生的原因、规律,降低ADR的发生率,保障临床用药安全,现对某院2015年至2017年上报的159例中成药ADR各项数据进行整理、分析，期望可从中汲取教训、总结经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集某三级甲等医院2015—2017年的中成药ADR报告164份,剔除内容填写不完整的4份和内容重复的1份,符合要求的报告159份。

1.2 统计学方法

应用回顾性方法,将159例报告中的各项数据逐一筛选、整理分类,按患者一般特征、发生ADR的药品剂型、用药途径、ADR严重程度和预后情况，主要临床表现及危及器官、系统等各项计算例数及构成比。

2 结 果

2.1 发生ADR的患者分布情况 见表1。

表1 发生ADR的患者分布情况

从表1可以看出，发生不良反应的患者年龄从1个月至87岁，年龄跨度很大，各年龄段均会发生不良反应；年龄≥50岁的中老年人发生不良反应的比例明显增高，这可能与中老年人机体免疫力差、耐受性弱等情况有关，与相关报道一致[1-2]；159例报告中男性74例,女性85例,男、女性别比例基本相当，无明显性别偏向。

2.2 致ADR的给药剂型、给药途径

发生ADR的药物剂型统计数据见表2；发生ADR的药物给药途径统计数据见表3。

表2 引起ADR的中成药剂型分布

表3 引起ADR的给药途径分布

从表2、表3可以看出,注射剂型中成药、静脉滴注给药方式引发不良反应分别占76.73%(122例)、76.10%(121例)，提示注射剂型、血管内给药更易引起ADR，占总不良反应发生的绝大多数。这可能与中成药注射剂制备工艺有关，在制备过程中很难彻底解决杂质问题,如鞣质、淀粉、色素等,虽然有的制剂已经精制到单体,但静脉滴注发生ADR的比例仍然很高，即使不发生ADR,对血管也有潜在的损伤[3]。

2.3 ADR涉及的药物品种

从发生ADR的药物品种看,发生率排在前5位的有血塞通注射液、细辛脑注射液、注射用七叶皂苷钠、生脉注射液、复方骨肽注射液，其中3种为心脑血管用药，心血管中成药发生的ADR例数高达110例，约占69.18%。ADR涉及的药物品种分布见表4。

表4 159例ADR涉及的药物品种

2.4 ADR累及器官/系统及临床表现分布

ADR累及器官/系统及临床表现分布见表5。

表5 ADR累及器官/系统及临床表现分布

由表5可知,最多见的不良反应发生在皮肤及其附件系统,临床上多表现为皮肤瘙痒并可伴有皮疹、荨麻疹、斑丘疹、药疹等,可能与这类反应易于观察有关；其次是神经系统受损,主要表现为头晕、头痛、失眠、乏力等。其他,如消化系统、全身性损害也占较大的比例,主要表现为恶心、呕吐、腹泻、过敏样反应(心慌、乏力、面色苍白、大汗淋漓、胸闷等)、寒战、高热等。

2.5 中成药ADR分级、处理措施和转归

在159例中成药ADR中,程度为“一般”占71.07%、“新的一般”占18.87%、“严重”占7.55%、“新的、严重的”占2.51%。严重的ADR主要表现为呼吸困难、紫绀、抽搐或高热等。由此可见，多数ADR症状较轻微,及时发现后给予停药、减缓滴速或对症治疗等措施后,均可好转或治愈,对患者无明显伤害。

2.6 上报人员职业分布

159例中,由护士上报的占53.46%(85例),医师上报占27.04%(43例),临床药师上报占19.50%(31例)。

3 讨 论

3.1 老年人应为中成药ADR的临床观察重点

患者年龄、性别、生理状态、过敏史以及药品使用频率等与中成药ADR的发生比例密切相关[4]。据统计结果,50岁以上中老年患者发生ADR比重大,占53.46%,分析原因可能是：(1)中老年人就诊基数较大，应用中药的意愿较强，且用药依从性差，自我风险管理能力不强，易于出现自我不合理用药现象；(2)中老年人免疫力、机体代谢能力降低,器官功能衰退,药物清除能力下降、易在体内蓄积；(3)中老年患者合并症多，可能同时患有多种慢性疾病,用药种类较多[5],中西药物相互影响,也易发生ADR。因此中老年患者应成为中成药ADR的临床观察重点，尤其要注意辨证施治及ADR监测，以便及时发现不良反应，调整治疗方案。

3.2 中成药ADR多发于注射剂，慎重静脉用药

中成药注射剂成为不良反应发生率仅次于抗菌药物的品种[6]。159例中成药ADR报告数据显示，注射剂是中成药ADR的高发剂型,尤其静脉滴注ADR发生率最高,与文献报道一致[7-11]。分析原因主要是由于：(1)口服给药是中成药的传统给药方式，胃肠道在药物吸收的过程中可将一些大分子的致敏物质分解，阻止进入循环系统，降低了致敏风险。而静脉给药跳过了消化系统的防御屏障，出现过敏反应的风险明显增加[12]；另一方面，中药注射剂大多数是中草药提纯的复方制剂，成分复杂,可能含有角质蛋白、酶、多肽、苷、多糖、黏液、鞣质、树脂、色素、挥发油等一种或多种大分子物质,这些物质进入血液系统后会被人体免疫系统视为抗原，极易发生过敏反应[13-14]。(2)中成药注射剂稳定性多较差，容易受pH值、贮藏时间和温度等因素的影响，为增加其稳定性多在生产过程中加入增溶剂、促溶剂、稳定剂等附加剂[15]，这也增加了其引发ADR的风险和概率。(3)另外国家在中药材的加工炮制方面缺乏统一的标准，中药注射剂的质量控制标准也不完善，致使同一产品质量不完全一致，即使同一厂家不同批次的同一产品质量也不完全一致[16]。(4)中成药注射剂临床应用过程中容易存在超剂量用药、超浓度用药、配伍用药、滴速过快、溶媒选择不当等不合理用药现象。因此临床应用中成药过程中,更应尽量遵循“能口服就不注射,能肌肉注射就不静脉注射”的原则,以尽量减少中成药ADR的发生，同时加快完善相关中成药加工炮制标准和中药注射剂质量控制标准，审慎立项，提高原料可控性和严格安全性试验，才是从根本上保证中药注射剂质量安全、减少中药注射剂ADR发生的关键环节。

3.3 心血管中成药成中成药ADR的重灾区

统计分析发现心血管系统的中成药成为ADR的重灾区。发生率最高的为血塞通注射液，是由中药三七提取制成，现有技术无法完全去除大分子物质，临床应用过程中易出现ADR[17]，有文献报道显示其ADR累及的器官较多，主要集中在皮肤黏膜、呼吸系统、心血管系统，其中以0.9%氯化钠作为溶媒较以葡萄糖作为溶媒的ADR发生率更高[18]。目前存在一种错误的观念,认为改善心脑血管系统供血的中成药可以长期使用,甚至作为保健药预防使用,因此使用频次明显增加,发生的ADR例数也明显增多。

3.4 中成药ADR累及器官/系统损害情况及临床表现

变态反应为临床上最常见、发病率最高的中成药所致的ADR,其临床表现形式多样，且最常见的是皮肤及其附件的损害[19]。由表5可知,最多见的不良反应发生在皮肤及其附件系统,临床上多表现为皮肤瘙痒并可伴有皮疹、斑丘疹、荨麻疹、药疹等,这与这类反应易于观察有关。因此,临床上使用中成药前应详细询问患者有无过敏史，使用过程中应密切关注病人生命体征变化,一旦发生ADR应立即停药,及时采取有效的治疗措施并上报相关部门。

3.5 完善和规范中成药说明书

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令第81号)，新的药品不良反应是指说明书中未曾记载过的不良反应，或者曾有描述，但发生的程度、性质、频率、后果与之前描述不一致和(或)更严重的不良反应。159例中成药ADR中，“新的一般”的ADR和“新的严重”的ADR分别占18.87%和2.51%，这么高的新的ADR比例反应的是中成药说明书的不规范，目前中成药由于系统性临床前和临床试验数据的缺乏，多存在ADR标注不规范,多数药品说明书中未提供ADR的发生情况、严重程度、处理办法等内容，甚至部分药品说明书中不良反应项下标注为“尚不明确”，个别药品甚至没有不良反应项。这从一定程度上误导了患者和医护人员，认为中成药没有或少有不良反应，导致中成药ADR事件频发[20]。因此，做好中成药上市前的药物试验和药理毒理分析，才能减少中成药新的ADR比例。

3.6 159例ADR报告中，护士为主要呈报人

上报的159例ADR中,绝大多数由护士呈报,这可能与护士参与患者用药的具体过程有关，也可能与临床医生工作太忙，不重视ADR上报有关，另外药师作为ADR的主要监测人,呈报数却最少。在日常工作中，临床药师不应该通过医生传递用药信息给患者，更应该亲身参与到患者的具体用药过程中，具体指导、了解患者用药情况,收集患者反馈的用药信息,积极开展ADR监测,加大临床合理用药的指导力度[21-22]。

综上所述，辨证施治是中医药的灵魂，药证相符，能起到治疗作用;药证不符，轻则与病无益，重则可能出现ADR[23]。中成药ADR主要源于临床上未辨证施药、无适应证用药、长期连续用药、中药注射剂与其他药物混合配伍使用等造成的。因此,为了减少中成药ADR的发生,除加强中药材质量监管、制定严格的中成药质量标准[24]、改进制剂工艺、建立上市后再评价机制外,更要加强医药沟通、增强医护合作。